开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、实验目的
本实验旨在通过长期高脂饮食饲养建立代谢紊乱、认知功能障碍小鼠模型，通过黄芩苷药物干预，探究黄芩苷对高脂饮食小鼠的脑保护作用及作用机制
- 研究手段
1.动物模型：长期高脂饮食饲养，建立代谢紊乱、认知功能障碍小鼠模型。 糖脂代谢指标：通过记录小鼠的体重变化并检测口服糖耐量，血脂，胰岛素等指标的含量，评价高脂饮食小鼠体内的代谢情况。行为学实验：采用Morris水迷宫实验评价高脂饮食小鼠的空间学习和记忆能力。Western blot法：检测海马组织p-tau，胰岛素信号p-IRS和炎症通路相关蛋白的表达，探究黄芩苷神经保护作用的潜在分子作用机制。
三、文献综述阿尔茨海默病(Alzheimerrsquo;s disease,AD),又称老年性痴呆,是一种神经系统退行性疾病,是痴呆中最常见的类型，目前在老年人中发病率越来越高。且病因复杂，目前认为阿尔茨海默病的发病与性别、遗传、社会环境、生活方式等多种因素有关
治疗周期长且易复发，不易治愈。阿尔兹海默症的病理学特征常表现为脑内beta;淀粉样蛋白（Abeta;）斑块沉积和Tau蛋白过度磷酸化形成神经原纤维缠结。临床表现为主要为认知功能下降、精神症状和行为障碍、日常生活能力的逐渐下降。根据认知能力和身体机能的恶化程度分为三个时期①轻度痴呆期，表现为记忆减退，判断力下降等。②中度痴呆期。表现为远近记忆严重受损，视空间能力下降，地点定向障碍等。③重度痴呆期。严重记忆力丧失，日常生活不能自理，最终昏迷，一般死于感染等并发症。
1.AD的发病假说
阿尔茨海默病的病因尚未明确, 发病机制十分复杂，其发病机制很多，从目前研究来看，该病的可能因素和假说达30余种。比如①家族史。绝大部分的流行性病学研究都提示，家族史是该病的危险因素。某些患者的家属成员中患有同样疾病者高于一般人群。②一些躯体疾病，如甲状腺疾病，免疫系统疾病，癫痫等，都曾被作为该病的危险因素研究。③头部外伤，头部外伤指伴有意识障碍的头部外伤，脑外伤作为该病危险因素已有较多报道。临床和流行病学研究提示严重脑外伤可能是某些该病的病因之一。④近来主要有'胆碱能学说'和'beta;淀粉样蛋白学说'。针对干扰病原性Abeta;合成和沉积的药物是当前的研究热点,钙拮抗药、抗氧化和自由基清除药以及基因治疗也是热门的研究方向。但上述特效药物的研究仍处于动物实验或临床试验阶段,目前临床应用药物大多还是针对阿尔茨海默病的各相关症状,主要是改善胆碱能神经传递药物(胆碱酯酶抑制剂常作为首选药物)及改善脑代谢和血循环的药物等。激素替代疗法、非甾体抗炎药、免疫疗法等也在研究中,且已在临床有部分应用[1]。
- 糖尿病与AD关系的研究进展
近几年来，有人提出阿尔兹海默症是一种大脑特异性的神经内分泌疾病，即“3型糖尿病”1型糖尿病是自身免疫性疾病，2型糖尿病是饮食不当引起疾病，3型糖尿病被看作阿尔兹海默症，是糖饮食造成的伤害，通常情况下，食糖过多到阿尔兹海默症要经过2型糖尿病，研究发现高血糖的人比正常血糖的人认知能力下降速度快，血糖越高，认知能力下降越快。糖尿病会造成血管脆弱，可能由小中风引起不同程度的痴呆，而糖饮食大量摄入会造成细胞胰岛素抵抗并导致脑细胞死亡。糖尿病和阿尔兹海默症都是糖摄入过量引起的疾病。在2006年7月16日西班牙马德里召开的世界阿尔茨海默病(AD)大会上,有学者提出降糖药物盐酸吡格列酮(pioglita- zone HCl)可以缓解AD的进展,该研究指出了糖尿病(DM)与AD之间的关系,因而引起大会组织者的高度重视。目前研究人员还不确切知道盐酸毗格列酮是如何发挥作用的 ,但有两点可能: 药物减轻了AD脑内的淀粉样蛋白反应，或者对大脑细胞的功能有帮助。 美国于l911—1996年对1262名老年人群调查显示三分之一的痴呆与糖尿病有关 ,前瞻性研究也证实,老年2型糖尿病患者基线认识功能测试的得分低于非糖尿病者 , 并且在 2一6 年的随访过程中发现其认知功能的危险增加 , 糖尿病可通过多种途径影响脑部血液供应和脑功能。加州研究人员对2852名 2型糖尿病患者进行长达 8年的追踪调查发现 ,对于糖尿病患者来说 ,血糖越高,发生痴呆的风险越大，血糖高意味着糖尿病严重。流行病学调查结果是糖尿病病人患阿尔茨海默病的危险性是非糖尿病病人的 2 倍，且用胰岛素治疗的病人处于患痴呆的高危险中[2]。
此外2 型糖尿病与阿尔茨海默病在各自发病之初即有共同的病理变化 , 表现为大脑组织中tau蛋白的过度磷酸化,大脑与胰腺组织中Abeta;水平增加, 并且2个组织内PP2A及 GSK-3beta;活性变化一致。在2型糖尿病大鼠大脑中 , tau蛋白过度磷酸化及Abeta;沉积, 这一结果导致2型糖尿病成为阿尔茨海默病发病的重要风险因子，在阿尔茨海默病中, 胰腺及大脑出现相同的病变 - Abeta;的沉积可能是导致并发2型糖尿病的重要因素，这方面的研究将为阿尔茨海默病与2型糖尿病互为风险因子的机制提供理论依据 ,并为早期并发症的防治奠定基础[3]。
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