开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 选题的目的和意义
恶性肿瘤是一种严重危害人类健康的常见病和多发病，据不完全统计，2015年全世界大约有900万人死于癌症，并且这个数字还在逐年增长。因此攻克和治愈癌症已是刻不容缓。
1971年，Folkman创新性地提出了肿瘤生长和转移是依赖血管的，阻断肿瘤血管生成是遏制肿瘤生长的有效策略这一学说[1]，为肿瘤治疗开启了新的篇章。现如今，针对肿瘤血管形成的分子机制所设计的新型靶向特异性抗肿瘤药物，已然成为肿瘤治疗的热点研究领域。
进入21世纪，随着分子生物学、X射线晶体学、计算机科学等学科的发展，计算机辅助药物设计（CADD）应运而生，并且迅速地渗透到药物研发的每个环节当中，起到举足轻重的作用。CADD可以实现对成千上万个分子进行快速筛选，降低了药物研发的成本，大大缩短了药物研发的周期，并且提高了药物研发的成功率，是目前创新药物研究的核心技术之一。
综上所述，CADD和肿瘤治疗都是当今研究的热点，该选题旨在学习计算机辅助药物设计的方法，对已有的EGFR激酶靶点及其小分子抑制剂进行综述，运用CADD的方法探寻新型的EGFR激酶抑制剂，并对EGFR激酶抑制剂进行构效关系分析。
- 研究现状
恶性肿瘤对人类健康已造成极大的威胁，且逐年呈上升趋势，抗肿瘤药物的研发具有重要意义，且一直是创新药物研发的热点。传统的抗肿瘤药物通常存在毒副作用大，易产生耐药性等缺点，以细胞信号转导通路中的关键激酶为靶点的新型靶向药物，具有高效、低毒、特异性强的特点，成为当今抗肿瘤药物研发的重点。其最有代表性的是酪氨酸激酶抑制剂。
肿瘤血管生长过程是一个复杂的，涉及到许多血管生长刺激信号接收信号接受和转导的生化反应过程，研究表明促血管生成因子主要有：血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生长因子(EGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)，它们主要通过介导信号转导通路起到促进肿瘤新生微血管的生长。与之相对应的受体是表皮生长因子受体(EGFR）家族，血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)，血小板衍生生长因子受体(PDGFR)家族等。这些生长因子受体大多数都含有酪氨酸激酶(TKs)的肽链序列，故这类受体统称酪氨酸激酶受体(RTKs)[2]。
其中EGFR家族由4个独特而结构相似的RTKs组成，它们均是位于细胞表面的跨膜糖蛋白，均只含一条多肽链。从N末端到C末端依次由胞外区，跨膜区和胞内区组成。胞内具有高度保守的胞浆蛋白酪氨酸激酶区域，可分为酪氨酸激酶结构域(TKD)和羧基末端结构域(CTD)两部分[3]。TKD中有ATP的结合位点，能够结合ATP进而催化底物酪氨酸磷酸化。以EGFR为靶点的小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂，主要抑制ATP与EGFR家族RTKs的结合，从而抑制其自身磷酸化，阻断细胞信号转导，进而阻断新生血管的形成，诱导细胞凋亡，从而达到抑制肿瘤细胞生长的目的。
目前，经FDA审核批准了一批EGFR小分子靶向抑制剂，大多数属于喹唑啉类，例如吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、凡德他尼、阿法替尼。2015年批准的奥斯马替尼则属于嘧啶并吲哚类。吉非替尼是FDA批准的第一个靶向EGFR的小分子抑制剂，主要通过抑制EGFR磷酸化阻断EGFR信号传递系统，从而抑制肿瘤细胞的增值和转移。吉非替尼适用于接受过化疗或者不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。厄洛替尼主要用于化疗失败的局部晚期或者转移性非小细胞肺癌的治疗。与吉非替尼相比，厄洛替尼的毒副作用更小。拉帕替尼是EGFR和HER2的双重抑制剂。拉帕替尼是通过阻断细胞内的EGFR和HER2的ATP位点，抑制肿瘤细胞的磷酸化和激活。拉帕替尼主要用于复发或顽固性炎症性乳腺癌。凡德他尼则是一个多靶点的激酶抑制剂，靶向抑制EGFR、VEGFR、RET原癌基因等。凡德他尼主要用于髓质型甲状腺癌。阿法替尼是EGFR和HER2酪氨酸激酶的不可逆双重抑制剂，主要用于NSCLC的一线治疗以及HER2阳性的晚期乳腺癌患者。大量研究证明，在EGFR基因上存在G719s、G719A、G719C、L858R突变和第19号外显子缺失等时，对EGFR酪氨酸激酶抑制剂更加敏感[4]，所以存在EGFR突变的肿瘤患者比EGFR野生型的患者更适合使用EGFR酪氨酸激酶抑制剂，表现出更长的平均生存时间和无进展生存期。此外，肿瘤患者接受EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗时也会产生耐药性，主要是由EGFR基因T790M和第20号外显子插入的突变所引起。因此，EGFR基因突变检测结果是指导肿瘤患者使用EGFR酪氨酸激酶抑制剂的一个重要指标。2015年，FDA审批通过了第一个治疗EGFR T790M耐受的药物奥斯马替尼，用于治疗产生EGFR T790M耐受的NSCLC患者。
传统的药物设计与研发有着极为明显的缺点：耗资巨大且效率低。而药物研发过程中理论指导的缺乏成为造成上述状况的一个重要原因，因此为加快药物研发速度和减少成本，我们急需新型的药物研发过程中使用的理论方法以及相关技术。
以上是毕业论文文献综述，课题毕业论文、任务书、外文翻译、程序设计、图纸设计等资料可联系客服协助查找。
