深度学习预测结直肠癌病理切片分子分型文献综述

 2022-12-27 10:12
  1. 课题研究背景

结直肠癌是一种高度异质性的恶性肿瘤，据2015年中国癌症统计数据显示,我国结直肠癌发病率、死亡率在全部恶性肿瘤中均位居第5位,其中新发病例37.6万,死亡病例19.1万。根据分子生物学方面的特征结直肠癌被分成四种分子亚型，从而指导靶向用药。目前临床上分子亚型需要通过基因测序来确定。同时，深度学习目前已被广泛应用在医学信息处理之中，取得了巨大成就。

  1. 课题研究意义

本课题针对结直肠癌分子水平特征与组织病理细胞层面的强相关性，运用临床上较易得到的病理切片，构建深度学习模型直接预测分子亚型。模型能大大节省诊断时间和成本，并提供患者个性化靶向药物治疗，从而提高结直肠癌生存率，促进精准医疗的实现。

  1. 拟解决的问题

根据标注的结直肠癌病理切片训练深度学习模型，使其输入病人相应的病理切片输出分子分型预测结果，并且预测结果达到一定的准确度。

  1. 研究主要内容
  2. 获取结直肠癌患者的病理切片、分子分型以及临床信息；
  3. 标注病理切片癌症区域；
  4. 搭建深度学习模型，训练模型，验证模型；
  5. 分析训练结果，总结研究意义。

五、研究方法和步骤

  1. 从The Cancer Genome Atlas（TCGA）下载结直肠癌病人的病理切片以及临床信息，文献公开的数据集中获取相应病人的结直肠癌分子分型；
  2. 使用ASAP软件进行病理切片的癌症区域标注，标注区域内尽量减少空白；
  3. 利用keras搭建深度学习模型，80%的病理切片作为训练集，20%为验证集；
  4. 分析训练结果，改进模型，直至达到相应要求；
  5. 总结研究意义以及还能进一步改进的地方。
  6. 文献综述

1.结直肠癌分子分型以及对于精准治疗的意义

2007年开始，科学家就尝试进行CRC的分子分型。随着基因组学、转录组学及高通量测序等技术的发展，从2012年起，基于不同基因表达谱分析平台和分析方法的多个CRC分型系统相继被报道。为了规范CRC的基因分子分型，2015年国际直肠癌分型协作组综合了六套CRC分型数据，建立了四种CRC分子特征共识分型（CMS1，CMS2,CMS3,CMS4）,四种分型在参与分析的近4000例肿瘤中所占的比例分别为：14%，37%,13%和23%，其余的为无共有特征性肿瘤，占到全部原发性肿瘤的22%。

CMS2型肿瘤因为具有EGFR配体和IRS2的高频扩增和/或过表达，抗EGFR靶向治疗通常可延长患者生存时间，而CMS1和CMS3型肿瘤的EGFR通路通常处于低活性或抑制状态，对抗EGFR靶向治疗无效。另外，CMS2型肿瘤中还存在ERBB2和IGF2基因的扩增，因此联合使用ERBB和IGF1R的抑制剂可能会有好的效果。CMS1型肿瘤因为有强的免疫原性，高表达CTLA4、PD1、PDL1等免疫检测点分子，可能是PD1抗体治疗的适宜人群。此外，CMS4型肿瘤中虽然RAS基因多为野生型，但是由于细胞呈现间叶细胞表型，因此对抗EDFR治疗产生治疗原发性耐药，但使用西妥昔单抗和抗intergrin-alpha;V的单抗将高表达intergrin-alpha;Vbeta;6的CMS4型肿瘤患者获益。针对CMS3型肿瘤，靶向代谢酶如谷氨酰胺酶和脂肪酸合酶的新型抑制剂正在研发阶段。

2.深度学习在病理切片中的应用

病理切片作为病理诊断的金标准, 在临床和科研中都有着十分重要的应用。病理医生通过对病理切片进行镜检, 完成病理诊断和预后评估, 但是这个过程通常费时费力。2013年Ciresan首次证明深度学习算法能运用在病理切片有丝分裂的检测工作中，并取得巨大成功。此后深度学习广泛应用于病理切片的处理，包括细胞层面上的检测和分割、组织层面上的分类以及癌症的分级等。Han等人提出了一种新的乳腺癌多分类方法基于类结构的深度卷积神经网络（CSDCNN），结构化深度学习模型在大规模数据集上取得了显着的性能（平均准确度为93.2％）。Korbar等人提出的利用深度学习对结直肠息肉类型进行分类，评估表明所提出的方法在上实现了结直肠息肉分类的最佳性能（总体准确度：93.0%，95%置信区间：89.0%-95.9%）。Bychkov等人结合卷积和循环架构来训练深度网络，以根据肿瘤组织样本的图像预测结直肠癌的结果。评估来自420位结肠直肠癌患者的一组数字化苏木精-伊红染色的肿瘤TMA样本，结果显示，在低风险和高风险患者分层时仅有小组织区域作为输入的基于深度学习的结果预测（风险比2.3；95%置信区间1.79-3.03；AUC 0.69）优于人类专家对TMA斑点（风险比1.67；95%置信区间1.28-2.19；AUC0.58）和全切片水平（风险比1.65；95%置信区间1.30-2.15；AUC0.57）进行的视觉组织学评估。Coudray等人训练深度卷积神经网络（Inception v3）预测肺腺癌（LUAD）中十个最常见的突变基因，发现其中6个-STK11，EGFR，FAT1，SETBP1，KRAS和TP53-可以从病理图像中预测，在保持的人群中测量的AUC为0.733-0.85。

七、论文大纲

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