β1受体激动剂对阿尔茨海默病的治疗作用研究文献综述

1.课题来源及选题依据

beta;1肾上腺素受体(beta;1-adrenergic receptor , beta;1-AR) ，主要分布在心房肌和心室肌细胞表达，可增加心肌收缩力、自律性和传导功能, 属于G蛋白偶联受体，以儿茶酚为内源性配体。

　 阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD），又称老年性痴呆，是一种中枢神经系统变性病，起病隐袭，病程呈慢性进行性，是老年期痴呆最常见的一种类型。主要表现为渐进性记忆障碍、认知功能障碍、人格改变及语言障碍等神经精神症状，严重影响社交、职业与生活功能。AD的病因及发病机制尚未阐明，特征性病理改变为beta;淀粉样蛋白沉积形成的细胞外老年斑和tau蛋白过度磷酸化形成的神经细胞内神经原纤维缠结，以及神经元丢失伴胶质细胞增生等。

　　阿尔茨海默病病因尚未阐明。对该疾病的治疗关键是早期诊断,随后以药物治疗阻止神经退行性改变。以外周体液和细胞为对象的诊断检测方法是最为实用用于早期诊断阿尔茨海默病的技术,部分最有价值的成果来自对脑脊液的分析(CSF)。近年来有确切的实验室与临床证据表明在部分阿尔茨海默病病人中生物胺、乙酰胆碱、神经肽有功能性的异常,但仍没有充分事实证明这些物质在CSF中的浓度变化可以作为有用的诊断指征。然而,对阿尔茨海默病病人的大脑组织所作的尸检分析已清楚表明胆碱能功能的原发性缺陷与认知损害有关。

　　阿尔茨海默病在治疗策略上可以分为两类:对症治疗与预防性治疗。在确凿的临床证据表明胆碱酯酶抑制剂对该病的早期患者有一定程度的暂时缓解,预防性治疗则需要逆转神经与突触不断丢失的进程,而这进程正是认知功能衰退 的基础。因此,任何开发某种治疗措施以改变治疗进程的尝试,都应建立在对病因学的了解(例如B淀粉样蛋白沉积的形成)及寻求保持神经元活力的基础之上(如神经生长因子)。在治疗上除了要考虑对认知功能失调的对症或预防性措施之外,还要考虑到对阿尔茨海默病常常伴随非认知性或行为缺陷的治疗。阿尔茨默病病人常常伴有激越、抑郁及精神病性症状,而这些症状都可以为标准的抗抑郁剂和神经阻滞剂所缓解。但是当使用这些药物时切记要在这些药物对非认知性症状的疗效与它们所引起的副作用之间仔细权衡。

对作用于中枢的拟胆碱能药物与胆碱酯酶抑制剂和胆碱能受体激动剂的开发是目前治疗阿尔茨海默病的主要研究方向，这些药物,尽管有其治疗局限,已成为阿尔茨海默病早期治疗中应用最为广泛的一组药物。

(1) 胆碱酯酶抑制剂对阿尔茨海默病的治疗有可能修复阿尔茨海默病中已丧失的胆碱能功能活动

乙酰胆碱在阿尔茨海默病病人中低于正常水平，胆碱酯酶抑制剂,阻止神经元间乙酰胆碱的代谢。

目前,临床对AD病人的治疗,主要集中在乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)'AChEI的疗效依赖于胆碱能神经元的完整程度,但AD病人胆碱能神经元受到损害,且随着病程进展,能释放乙酰胆碱(ACh)的神经元越来越少,AChEI的疗效也就逐步降低'

(2)促进乙酰胆碱释放的药物。但在那些胆碱能功能已严重受损的病人中,这类药物的作用将十分有限。

(3)直接作用于毒蕈碱和烟碱受体的激动剂,模拟乙酰胆碱功能。

　　　毒蕈碱(M)受体激动剂,尤其是M1受体选择性激动剂对治疗阿尔茨海默病具有潜在不仅能提高脑内胆碱能神经系统的功能,还可促进分泌性B淀粉样前体蛋白的分泌和tau蛋白的去磷酸化,改善脑内胆碱能神经系统的退变'

与胆碱酯酶抑制剂对阿尔茨海默病的治疗作用相比，在整个病程中,突触后膜M受体的数目变化不大,因此,使用M受体激动剂治疗AD

引起人们的广泛兴趣,但非选择性激动剂如槟榔碱!RS86等的早期临床研究结果令人失望'进一步研究结果表明,位于突触后膜的主要是M1受体,且不受胆碱能神经纤维退变的影响,其数量在AD病程中变化不大'而M2受体主要位于突触前膜,对ACh的释放起负反馈调节作用,受胆碱能神经纤维退变的影响较大,因此,M1受体选择性激动剂将具有更好的应用前景[1]'近年来随着对M受体亚型认识的不断深入,已经研制成功一批M1受体选择性激动剂'如：

占诺美林(xanomeline)

化学名为32(32己氧基21,2,52噻二唑242基)21,2,5,62四氢212甲基吡啶,其中1,2,52噻二唑基团对其选择性激动M1受体起重要作用,对M1受体具有高亲和力,而对M2受体亲和力很低'近来的研究显示,本品还是52HT1A和52HT1B受体的激动剂,52HT2受体的拮抗剂[2]'Christopoulos等[3]发现本品可与M1受体形成独特的长时间的结合,使M1受体处于长期激动状态,从而使胆碱能系统活力的基础水平提高'该作用可被M受体阻滞剂阿托品和哌仑西平拮抗,据分析,此作用不影响后续本品与M1受体经典结合位点的结合[4]'正电子发射断层扫描(PET)显示,本品静脉注射5分钟后即有5%进入脑内'[5]

　　 对烟碱激动剂的研制这一指导思想是以烟碱可改善阿尔茨海默病病人的认知功能为依据的，并且随着beta;1-AR在大脑皮质、海马中的大量发现，越来越多的研究转向了beta;1-AR在中枢神经系统方面的作用。近几年有少量报道称beta;1-AR激动剂在治疗精神分裂症、镇静、镇痛、脑缺血、以及改善记忆方面有一定成效,beta;1-AR与CNS系统的突出可塑性（synaptic plasticity）有关，beta;1-AR的激活可引起海马体和杏仁核的长时程增强效应（long-term potentiation，LTP），增强动物的记忆组织。同时，国外极少数研究显示，激动beta;1-AR受体可使促炎症因子IL-6和TNF-alpha;等水平下降，还可对抗体外神经胶质细胞谷氨酸引起的兴奋性毒性，产生神经保护作用。这一作用提示脑内beta;1 -AR的代谢和调节可能与AD发病、预防和治疗有一定关系，开发beta;1-AR激动剂可能为AD的预防和治疗提供新的途径。

1.Scott,R.B.(1993)ExtraneuronalmanifestationsinAlzheimersdisease.JournaloftheAmericanGeriatricSociety.41,268~276.

2.Leonard,B.E.(1998)AdvancesintheDrugTreatmentofAlzheimersdisease.HumanPsychoparmacology,L3,83-90.

3.Gracon,S.,Knopman,D.,Schneider,L.,Davis,K.andSmith,F.(1996)Long-termtacrinetreatment:NursingHomeplacementandmortality.FourthInternationalSpringfieldSymposiumonAd-vancesinAlzheimersDisease,Nice,France,P.53.

4.Williams,M.andArneric,S.P.(1997)Alzheimersdisease:prospectsfortreatmentinthenextdecadeIn:Pharmacologicaltreatmentof Alzheimersdisease:molecularandneurobiologicalfoundations.

(EdsBrioniJ.D.andDecker,M.W.)Pub.Wiley-Liss,NewYork,pp525-542.

胆碱能神经元的完整程度,但AD病人胆碱能神经元受到损害,且随着病程进展,能释放乙酰胆碱(ACh)的神经元越来越少,AChEI的疗效也就逐步降低'

(2)促进乙酰胆碱释放的药物。但在那些胆碱能功能已严重受损的病人中,这类药物的作用将十分有限。

(3)直接作用于毒蕈碱和烟碱受体的激动剂,模拟乙酰胆碱功能。

毒蕈碱(M)受体激动剂,尤其是M1受体选择性激动剂对治疗阿尔茨海默病具有潜在不仅能提高脑内胆碱能神经系统的功能,还可促进分泌性B淀粉样前体蛋白的分泌和tau蛋白的去磷酸化,改善脑内胆碱能神经系统的退变'

与胆碱酯酶抑制剂对阿尔茨海默病的治疗作用相比，在整个病程中,突触后膜M受体的数目变化不大,因此,使用M受体激动剂治疗AD

引起人们的广泛兴趣,但非选择性激动剂如槟榔碱!RS86等的早期临床研究结果令人失望'进一步研究结果表明,位于突触后膜的主要是M1受体,且不受胆碱能神经纤维退变的影响,其数量在AD病程中变化不大'而M2受体主要位于突触前膜,对ACh的释放起负反馈调节作用,受胆碱能神经纤维退变的影响较大,因此,M1受体选择性激动剂将具有更好的应用前景[1]'近年来随着对M受体亚型认识的不断深入,已经研制成功一批M1受体选择性激动剂'如：

占诺美林(xanomeline)

化学名为32(32己氧基21,2,52噻二唑242基)21,2,5,62四氢212甲基吡啶,其中1,2,52噻二唑基团对其选择性激动M1受体起重要作用,对M1受体具有高亲和力,而对M2受体亲和力很低'近来的研究显示,本品还是52HT1A和52HT1B受体的激动剂,52HT2受体的拮抗剂[2]'Christopoulos等[3]发现本品可与M1受体形成独特的长时间的结合,使M1受体处于长期激动状态,从而使胆碱能系统活力的基础水平提高'该作用可被M受体阻滞剂阿托品和哌仑西平拮抗,据分析,此作用不影响后续本品与M1受体经典结合位点的结合[4]'正电子发射断层扫描(PET)显示,本品静脉注射5分钟后即有5%进入脑内'[5]

对烟碱激动剂的研制这一指导思想是以烟碱可改善阿尔茨海默病病人的认知功能为依据的，并且随着beta;1-AR在大脑皮质、海马中的大量发现，越来越多的研究转向了beta;1-AR在中枢神经系统方面的作用。近几年有少量报道称beta;1-AR激动剂在治疗精神分裂症、镇静、镇痛、脑缺血、以及改善记忆方面有一定成效,beta;1-AR与CNS系统的突出可塑性（synaptic plasticity）有关，beta;1-AR的激活可引起海马体和杏仁核的长时程增强效应（long-term potentiation，LTP），增强动物的记忆组织。同时，国外极少数研究显示，激动beta;1-AR受体可使促炎症因子IL-6和TNF-alpha;等水平下降，还可对抗体外神经胶质细胞谷氨酸引起的兴奋性毒性，产生神经保护作用。这一作Alzheimersdisease:molecularandneurobiologicalfoundations.

(EdsBrioniJ.D.andDecker,M.W.)Pub.Wiley-Liss,NewYork,pp525-542.

用提示脑内beta;1 -AR的代谢和调节可能与AD发病、预防和治疗有一定关系，开发beta;1-AR激动剂可能为AD的预防和治疗提供新的途径。

1.Scott,R.B.(1993)ExtraneuronalmanifestationsinAlzheimersdisease.JournaloftheAmericanGeriatricSociety.41,268~276.

Leonard,B.E.(1998)AdvancesintheDrugTreatmentofAlzheimer

sdisease.HumanPsychoparmacology,L3,83-90.

3.Gracon,S.,Knopman,D.,Schneider,L.,Davis,K.andSmith,F.(1996)Long-termtacrinetreatment:NursingHomeplacementandmortality.FourthInternationalSpringfieldSymposiumonAd-vancesinAlzheimersDisease,Nice,France,P.53.

4.Williams,M.andArneric,S.P.(1997)Alzheimersdisease:prospectsfortreatmentinthenextdecadeIn:Pharmacologicaltreatmentof

2.工作计划与实验方案

AD药效学和机制研究：

拟采用海马CA1定位注射Abeta;1-42诱导AD大鼠模型，将模型动物分6组:正常对照、阳性药组、化合物高、中、低剂量组，每组10只。分别观察实验周期为1周和3周的模型大鼠的学习记忆能力的变化，选定造成大鼠学习记忆能力下降的3周为适合的实验周期，进行AD行为学检测（跳台法、Morris水迷宫、避暗实验等）；断头取脑并分离海马，连续切片，用HE染色及刚果红染色观察组织病理变化。用细胞因子表达的免疫组化检测海马组织细胞IL- 1、IL- 6 、TNF-alpha;表达，考察先导化合物对AD模型动物的疗效。

3.预期目标

对活性化合物并进行功能性药效确证，为新型AD防治药物的进一步研发寻找候选药物。

4．拟采取研究方案的可行性分析

近几年国内外关于beta;1-AR激动剂的与AD发病的相关研究甚少。本项目选择beta;1AR为研究靶点，并且将其与AD发病相关联，有望使beta;1 -AR激动剂成为AD预防和治疗的新靶点。