针对AML的CDK9抑制剂的设计与合成课题性质 radic;基础研究应用课题 设计型 调研综述 理论研究课题背景：细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)在调控细胞周期及RNA转录后修饰中发挥着重要作用。
其中细胞周期蛋白依赖性激酶9(CDK9)负责参与组成正性转录延长因子(P-TEFb)，在转录调控过程中起到关键作用，尤其是对于抗凋亡蛋白转录的调控。
近年来相关研究发现，CDK9通路中抗凋亡蛋白MYC和Mcl-1与急性髓系白血病(AML)的发病机制有关，这使得CDK9成为治疗急性髓系白血病(AML)的潜在靶点[1]。
1. 细胞周期蛋白依懒性激酶9(CDK9)的晶体结构CDK9存在两种亚型：较多的42kDa蛋白亚型(CDK9-42)和较少的55kDa蛋白亚型(CDK9-55)。
CDK9-42由372个氨基酸组成，相对分子质量42kD，CDK9具有经典的蛋白激酶折叠(alpha; beta;折叠)，由C-端和N-端激酶域及ATP结合区域组成。
ATP结合位点位于C-端和N-端激酶域之间，由高度保守的激活位点残基组成，调节与ATP的结合和磷酸化转移作用，ATP分子的腺嘌呤环通过疏水作用结合于ATP口袋的疏水空腔中，腺嘌呤环上的氨基和氮原子分于ATP口袋铰链区Asp104、Cys106形成氢键作用，而磷酸基团主要与ATP结合口袋Asp167、Lys48、Lys151等形成离子键或氢键作用[2]。
2. CDK9生物学功能CDK9主要参与转录调控过程，由CDK9和cyclin(T1、T2a、T2b、K)组成的异源二聚体参与组成正性转录延长因子(P-TEFb)。
当负性转录延长因子(NELF、N-TEFs)参与细胞转录负性调节，使转录被抑制在起始复合物的位置时，P-TEFb被招募到NELF和N-TEFs抑制转录延长的体系中，催化RNA PolyⅡ大亚基C端磷酸化，同时催化N-TEFs的SPT5亚基和NELF的RD亚基磷酸化，致使转录延长因子从转录复合物上脱离，从而使转录继续。
因此，通过抑制CDK9来阻断P-TEFb对RNA PolyⅡ C末端区域的磷酸化，使得转录被抑制，细胞内mRNA及抗凋亡蛋白的水平快速下降，从而可以导致肿瘤细胞的凋亡。
近年来，CDK9与恶性血液病的紧密相关型被广泛研究。
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