USP7抑制剂的设计与合成研究文献综述

 2022-12-23 05:12

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

  1. 选题依据及研究意义：

泛素特异性蛋白酶（USP）是去泛素化酶（DUBs）家族中最大的一类，同时在目前的研究领域也比较深入，其中USP7与肿瘤所致的癌症等疾病有着非常紧密的联系，抑制USP7可以有效的抗肿瘤，USP7抑制剂按照化学结构主要分为以下四类[1]：氰基茚并吡嗪类、吡咯酮类、9-氯四氢吖啶酰胺类及噻吩类。但是至今USP7抑制剂的研究还未成熟，还需要进一步的深化，所以此次研究课题以USP7为抗肿瘤靶点旨在研究USP7抑制剂的构效关系与结构修饰以及设计合成路线。

  1. 采用的研究手段
  2. 文献研究法：查阅文献，搜集课题相关的资料，从而全面地、准确地掌握所要研究的问题，为实验研究做准备。
  3. 实验法：进行具体实验并记录有效数据并得出结论。
  4. 实证研究法：根据现有的科学理论与实践需要，利用科学仪器和设备进行研究。
  5. 文献综述

泛素-蛋白酶体系统（UPS）是细胞中大部分蛋白质降解的主要途径。蛋白质接受了泛素化信号后，通过一系列的泛素化酶作用后，靶蛋白被泛素链标记，然后进入蛋白酶体降解，此时泛素从蛋白质上释放重新利用，参与到下一次的蛋白质降解过程中。近年来有研究[2]表明，泛素化过程可逆，去泛素化酶能够水解泛素和蛋白质之间的硫酯键，将泛素分子与蛋白质解离，保护蛋白质不被水解。泛素特异性蛋白酶家族（USPs）是目前最大的去泛素化酶家族，USP7属于半胱氨酸蛋白酶，是USPs的成员之一，也是近些年研究最广泛的成员，最初发现USP7与单纯疱疹病毒ICP0蛋白[3]有关，因此也被称为HAUSP，后来研究表明USP7能够调节细胞中许多蛋白质底物的活性和功能，其中包括抑瘤蛋白、免疫应答蛋白、DNA修复蛋白、病毒蛋白等，因此抑制USP7在疾病治疗的发展中有着重要的地位。

  1. USP7结构与功能：

USP7具有多个功能结构域[4]，分别为N-末端区域、催化区域、C-末端区域。其中N-末端区域可与EBNA1、HDM2、HDMX、P53结合，此区域包含MATH结构域，有助于与蛋白质之间的结合；催化区域有三个保守结构域：Fingers、Palm、Thumb，同时具有高度保守的Cys、Asp(Ⅰ)、His、Asn/Asp(Ⅱ)序列，这是去泛素化酶特有的氨基酸序列；C-末端区域有ICP0结合位点，最近研究发现C-末端位点对维持USP7催化活性有重要作用；在N端和C端分别有一个PEST序列，与蛋白泛素化降解有关。

  1. USP7抑制剂：

自2000年以来，对USP7小分子抑制剂的研发一直非常热门，相继报道了许多USP7小分子抑制剂。迄今主要发现6类小分子USP7抑制剂，分别为氰基茚并吡嗪类、吡咯酮类、9-氯四氢吖啶酰胺类、噻吩类、2-氨基-4-乙基吡啶衍生物以及喹唑啉-4-酮衍生物。其中氰基茚并吡嗪类衍生物HBX41108是第一个USP小分子抑制剂，但是至今尚未有USP7抑制剂进入临床试验，这是因为这一期间文献和专利报道的USP7抑制剂活性不强，而且大部分没有选择性，而导致这些问题的原因有二[5]：(1).缺乏USP7与小分子抑制剂的晶体复合物，使得开展针对性强的设计和改造工作变得十分困难，从而导致抑制剂活性普遍较低；(2).DUBs家族中成员很多，其中许多同源蛋白的结果高度相似，所以USP7抑制剂的开发非常不容易。

2017年发表的一些文章[6] [7]报道了许多具有全新母核、高亲和力、高特异性的USP7小分子抑制剂，如FT671、FT827、GNE6640、GNE6776、XL188等，由FORMA Therapeutics公司设计的两种含有嘧啶酮结构的化合物[17] FT671和FT827如Fig 1所示。其中非共价抑制剂FT671和共价抑制剂FT287在乳腺细胞中可以抑制USP7，而不影响其他的DUBs的作用，通过降低细胞内MDM2水平，进而升高p53的水平，从而达到抑制癌症的作用。除此之外这些研究还首次获得了一系列USP7和小分子抑制剂的复合物晶体结构，这意味着USP7抑制剂的研究进展取得了突破性成就。在USP7晶体结构基础上再借用NMR技术验证，可以很快进入临床试验阶段，用于肿瘤的治疗。

2.1氰基茚并吡嗪类

HBX41108是氰基茚并吡嗪类的代表，结构式如图2[1]，作为第一个USP7抑制剂有许多不成熟的地方，HBX41108选择性差，除了对USP7有抑制作用外，对USP8也有较强的抑制作用。对HBX41108进行结构修饰，结构式[8]如Fig 2，发现其构效关系：(1).将8位引入-CH3的同时，苯环7位Cl原子换成F原子活性保持；(2).7、8位同时用-OCH3取代，活性降低；(3).6位用-F或-CH3取代活性降低，用-OCH3取代活性消失；(4).3位-CN是活性必需基团，换成其他基团活性都会消失；(5).9位羰基变成肟基后，活性由苯环上取代基决定；(6).苯环7位无取代时，活性消失；(7).7位的Cl原子换成F原子活性下降十倍，而换成-OCH3或-OH活性消失。

2.2吡咯酮类

吡咯酮类小分子USP7抑制剂中，与氮连接的侧链苯环的双取代化合物活性强于单取代化合物，并且卤素取代的苯环活性最强，吡咯酮类化合物对USP7具有一定的选择性，它对USP7的抑制作用比其他DUBs成员强几十倍，结构式[9]如Fig 3。

剩余内容已隐藏，您需要先支付 10元 才能查看该篇文章全部内容！立即支付

以上是毕业论文文献综述，课题毕业论文、任务书、外文翻译、程序设计、图纸设计等资料可联系客服协助查找。

您可能感兴趣的文章