研究背景：氟原子的范德华半径与氢原子的最为接近，且 C-F键的键能远大于C-H键的键能，所以有机氟化合物在生物体内参与到代谢过程中时，会有伪拟效应和阻断效应。氟的强电负性，会影响化合物的偶极矩和酸碱性等等。另外，氟是疏水性的原子，所以含氟的基团具有疏水性。所以在有机和药物化学中，将氟原子取代氢后，引入到有机化合物中后，能大大改变原化合物的药物活性和生物活性，如溶解性、代谢与氧化稳定性和亲油性等等。并且由于碳氟键很强，能够耐受体内的代谢化学环境，提高药代水平。所以，许多药物化学家都热衷于制造药品的氟代衍生物。
在众多的含氟基团中，三氟甲氧基由于具有独特的结构和电子效应，最近被广泛的应用到农药、医药和材料科学等领域。三氟甲氧基独特结构中一个最显著的特点是，如三氟甲氧基苯中，三氟甲氧基与苯环的平面是垂直的结构（如图所示）。 这就使得氧上的电子趋向远离苯环，而使得三氟甲氧基成为一个吸电子基团。另外，三氟甲氧基是一个很强的亲油基团（pi;=1.04），它明显优良于三氟甲基（pi;=0.88）、甲基（pi;=0.52）、（pi;=0.14）和甲氧基（pi;=-0.02）。所以将三氟甲氧基引入的化合物中后会大大改变原分子的亲油性，使其更容易透过细胞膜，利于其吸收和利用。随着人们对三氟甲氧基的性质及其在药物方面的特性的逐渐认识的提高和了解的更透彻，使含有三氟甲氧基基团的化合物成为现在研究的热点。实际上，现在已经有大量的含三氟甲氧基基团的活性分子或药物已经被应用在临床上，以及临床前的研究。另外三氟甲氧基基团也被广泛的应用到农药分子中。由于三氟甲氧基基团在药物、农药及材料中的广泛应用，带动了三氟甲氧基类化合物的合成方法学的研究，使其成为了有机氟化学中一个热门的研究领域。
Togni反应可制备一种高价碘试剂，用来对O,N,S等亲核试剂的三氟甲氧基化。如图所示，即为Togni反应。1
另一种三氟甲基化试剂为三氟甲基苯甲酸酯TFBz，是一种新型的耐储存的三氟甲基化试剂，可以使用KF作为唯一的氟源，从廉价的原料中轻松制备。用KF和催化量的18-冠-6（18-C-6）的乙腈溶液洗脱。用KF/18-C-6在THF中捕获非原位产生的COF2，然后加入苯甲酰溴，得到TFBz作为稳定的液体，产率为70%。对于工业生产，可以直接使用本体氟化物COF2。值得注意的是，全氟烷基苯甲酸酯可以与相应的全氟烷酰基氟化物或全氟烷酰基酮类似的稳定液体制备。2
研究现状：三氟甲氧基具有如此特殊的性质，且应用非常广泛，但是如何简单有效的将三氟甲氧基引入到化合物上却一直存在着困难，可利用的合成方法不多。如果想直接通过构建C-OCF3键，来合成三氟甲氧基类化合物的话，首先由于三氟甲基的强吸电子性导致氧的亲核性变弱，从而使亲核类型的反应不容易发生。另外，能用于此反应的三氟甲氧基基团非常少，通过文献调研，发现此类三氟甲氧基源大多不太稳定，对水、空气和温度都比较敏感。限制了通过构建C-OCF3键合成三氟甲氧基类化合物方法的应用。通过构建O-CF3键的方法来合成三氟甲氧基类化合物的话，这里就存在一个比较大的问题，就是亲电的三氟甲基试剂目前很少。所以三氟甲氧基类化合物的合成一直以来就是有机氟化学合成中比较难的领域。
在2015年，上海有机所的Qing 课题组[101]报道了非常出色、非常有开拓性的工作，首次成功的实现了用Ruppert-Prakash Reagent完成了酚羟基的金属参与的氧化三氟甲基化（如图所示）。此种方法使用银参与反应，selectfluor 和NFSI作为氧化剂，在氟化铯作为碱的条件下，室温下就能进行反应。此方法的反应条件温和，官能团的适用性广，底物范围广，并成功的应用到了活性分子的后期修饰中。只是在应用到含有氮杂原子的芳环时，要先将底物做成三氟磺酸盐才能反应。但是，此工作还是稍有不足之处，首先就是需要5个当量的银盐的参与，应用到生产上时，成本较高，另外还有反应的体系较为复杂，需要selectfluor和NFSI两种氟化试剂作为氧化剂，应用到生产或大量生产时，污染严重，经济效益会比较差。
研究方案：
- 三氟甲氧基化试剂制备方法 2
- 反应过程
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