Hsp90抑制剂的设计合成及生物活性研究文献综述

 2022-12-26 04:12

开题报告内容：

  1. 课题背景

热休克蛋白90(Hsp90)是哺乳动物细胞内最丰富的蛋白质，对于客户蛋白的正确折叠，发挥功能以及稳定性至关重要。迄今为止已经确定200多个Hsp90的客户蛋白，包括肿瘤发展所必须的许多受体、激酶和转录因子1。抑制Hsp90的功能会导致许多致癌蛋白的降解，从而阻碍癌细胞中多种信号转导途径，并可能导致大范围的抗癌作用。因此，在过去的十年中，Hsp90作为治疗癌症的蛋白质靶标已被广泛研究。

Hsp90由三个结构域组成：N-末端三磷酸腺苷/二磷酸腺苷(ATP/ADP)结合结构域，参与客户蛋白结合的中间结构域和C-末端二聚化结构域2。Hsp90的分子伴侣活性取决于这些结构域的动态构象变化，这些变化由核苷酸结合及其水解驱动，因此，设计小分子化合物来占据ATP的结合位点从而抑制Hsp90的功能成为实现Hsp90抑制的重要策略。至今为止，已有20多种不同的N末端Hsp90抑制剂进入临床试验，许多其他合成抑制剂正在进行临床前评估。格尔德霉素类似物，如17-AAG(1)和IPI504(2)，进入临床试验并显示一些活性，为人类Hsp90抑制剂提供了概念验证3，4。虽然它们具有临床效果，但格尔德霉素类似物的开发被制剂和毒性问题所限制5。因此，需要对抑制剂的成药性进行改造，所以，小分子Hsp90合成抑制剂目前正在临床开发中。这些小分子Hsp90抑制剂可根据其结构分为两大类：嘌呤类抑制剂基于ATP的结构而设计，包括BIIB021(3)， PU-H71(4)， MPC-3100(5)等；间苯二酚类是另一类重要的Hsp90抑制剂，包括STA-9090(6)， NVP-AU922(7)， AT13387(8)等；还有苯甲酰胺类，例如SNX-5422(9)和NVP-HSP990(10)(如图1所示)。到目前为止，已经进行了许多临床试验以评估这些抑制剂的抗肿瘤作用，并且已经在联合治疗中观察到临床功效。在一项II期研究中，17-AAG与曲妥珠单抗联合使用治疗Her-2阳性转移性乳腺癌患者被证实使用有效6。17-AAG和硼替佐米的组合在多发性骨髓瘤患者中也有活性7。在I/II期研究中，AT13387在非小细胞肺癌患者中与克唑替尼组合显示出令人满意的活性，并且它可能有助于克服克唑替尼的耐药性8。目前Hsp90抑制剂的临床开发主要集中于癌症类型的筛查和药物联用。

图1.现有Hsp90抑制剂结构

  1. 研究的目的和意义

尽管Hsp90抑制剂具有综合治疗功效，但在临床试验中观察到有限的单药活性。单一疗法失败的一个原因可能是大多数抑制剂表现出各种副作用而限制其临床作用。第一代Hsp90抑制剂格尔德霉素类似物由于具有苯醌部分，所以其具有严重的肝毒性9。第二代合成抑制剂未显示肝毒性，然而，它们仍然存在一些其他不良反应，例如神经毒性和胃肠道副作用，这可能部分归因于泛Hsp90抑制。Hsp90具有四个亚型，包括Hsp90alpha;， Hsp90beta;， Grp94和Trap-110。报告的结果表明，每个亚型对应一系列不同的客户蛋白。临床试验中的大多数Hsp90抑制剂表现出泛Hsp90抑制作用，由于缺乏选择性而导致潜在的机制上的毒性。为了降低潜在的副作用，已开发出亚型选择性抑制剂，包括Hsp90alpha;/beta;选择性抑制剂(如TAS116)和Grp94选择性抑制剂(如PU-WS13和KUNG29)11-13。这些亚型选择性抑制剂显示出有前途的抗癌作用并具有进一步发展的潜力。眼部毒性是Hsp90抑制剂的临床试验中观察到的最常见的不良反应(例如NVP-AUY922、AT13387和SNX-5422)。虽然眼部毒性通常通过剂量限制消除，但临床剂量不足会导致药物暴露不足和抗肿瘤疗效降低。有趣的是，在一些其他抑制剂的临床试验中未观察到眼部毒性(如17-AAG和STA-9090)。最近的研究表明，Hsp90在正常视网膜功能中发挥关键作用，而视网膜中的高药物暴露水平会导致视网膜的结构损伤14。因此，通过降低视网膜中的药物暴露水平可以避免Hsp90抑制剂的眼部毒性。降低的眼部毒性将改善治疗指数并有益于Hsp90抑制剂的临床开发。

不同的核心结构将有助于提高Hsp90抑制剂的功效和安全性，不同的结构能够改善Hsp90抑制剂的选择性，使其能够选择性的抑制癌细胞的Hsp90，因此进行了旨在鉴定新的有效且安全的Hsp90抑制剂的研究。为了在对Hsp90抑制剂的结构进行化学修饰，保留其有效性的同时，增加它的单药活性，我们进行了旨在明确Hsp90抑制剂化学结构的构效关系的研究。

  1. 拟解决问题
  2. 寻找全新结构类型的Hsp90抑制剂，避免眼部毒性、神经毒性、胃肠道副作用等不良反应；
  3. 增加Hsp90抑制剂结构类型的多样性；
  4. 改善Hsp90的成药性，使其具有显著的单药活性。
  5. 第一系列化合物设计：

第一系列化合物的合成路线：

试剂和条件:(a) BnBr，K2CO3，丙酮，回流，8h；(b) NaOH，MeOH，70℃，3h；(c) Ac2O，BF3·OEt2 75℃，3h；(d) MePPh3Br，KOC(CH3)3，THF，室温，1 h；(e)N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，回流，1.5 h；(f)盐酸乙脒，Et3N，EtOH， 回流，42 h；(g) TFA，0℃到室温，1 h；(h)取代的苯甲酸(17aminus;c)，EDCI，HOBt， Et3N，DCM，室温，24 h；(i) BBr3，DCM，0℃，3 h；(j) 10% Pd/C，H2，MeOH， 室温，4 h.

第二系列化合物设计：

第二系列化合物合成路线

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