开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
1.研究背景
2007年，抗艾滋药物甲磺酸奈非那韦（商品名Viracept）中检出基因毒性杂质甲磺酸乙酯（EMS）含量超标，欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）将其紧急召回[1]。2019年6月，美国麦克劳德制药检出氯沙坦钾/氢氯噻嗪片中基因毒性杂质N-亚硝基二甲胺（NDMA）超标，从市场上紧急召回共32批次，此事件也使麦当劳德制药蒙受了一笔不小的损失。对于药物中基因毒性杂质的控制迫在眉睫。
1.1基因毒性杂质
基因毒性杂质（genotoxic impurity，GTI）是指能够直接或间接诱发基因突变、染色体断裂和/或染色体重排的化合物，并且具有致癌的可能[2]。基因毒性杂质对DNA的损伤若不能及时得到修复，就会造成DNA分子上永久性的突变，进而可能诱发细胞恶性增殖，形成恶性肿瘤。另一方面，机体DNA的突变也可藉由生殖细胞遗传给下一代。胚胎细胞的遗传物质的损伤还可以引发先天性疾病、不孕症或自然流产[3]。“潜在的GTIs”是那些有结构性警报的，还没有经过实验评估具有基因毒性的功能化学组[4, 5]。在合成过程中，GTI可以作为起始原料、试剂、中间体、催化剂、副产品、同分异构体或降解物出现。在最终的活性药物成分（API）或药物产品中存在低水平的此类试剂或副产物是很自然的[4]。
基因毒性杂质的评估及确定一般需要进行实验来实现，体内实验一般为动物实验，具有较高的研发成本并且实验周期较长。为了减少动物实验和缩短药物研发周期，可使用Ames试验、警示结构、定量构效模型（QSAR模型）等对药物中杂质毒性进行预测[6]。一般Ames试验呈阳性即可判断杂质具有基因毒性，定量构效模型（QSAR模型）可以作为辅助判断的依据。
ICH、EMA和FDA均颁布了相关的基因毒性杂质控制指导文件，推荐以毒理学关注阈值（Threshold of Toxicological Concern, TTC, 1.5 mu;g·day-1）来控制用药风险。基因毒性杂质化学性质活泼、限度要求低和高浓度供试品干扰等问题，使得分析方法多样化，对药物中基因毒性杂质的分析提出了很高的要求。
1.2潜在的芳胺类基因毒性杂质
在抗心律失常药利多卡因、非经典抗精神病药物富马酸喹硫平、治疗癌症的新型药物吉非替尼等药物的合成工艺、储存等过程中均有潜在的苯胺类基因毒性杂质的存在，为保证用药安全，控制药物中基因毒性杂质的含量并寻找适当的检测方法对其含量进行检测，具有重大的现实意义。在4000个能致基因毒性的化合物中，44个分子结构与致突变性相关，且与亲电试剂高度相关，如环氧化合物（63%）、芳香胺化合物（49%）和初级烷基单卤化物化合物（46%）。芳香胺不亲电，但在代谢激活的过程中会分解形成亲电活性物质，产生一种N-羟基化合物，它与醋酸盐、硫酸盐或葡萄糖醛酸酯结合。进一步解离会产生一种硝胺离子（ArN H），硝胺离子具有活性，可与DNA反应，从有致癌的可能[4]。以苯胺为例，苯胺在沙门氏菌回复突变试验（Ames）中不具有致突变性。历来认为苯胺是一种具有遗传毒性的致癌物，苯胺的一些体外和体内遗传毒性试验结果呈阳性。
1.3基因毒性杂质的分析难点
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