一、研究背景
癌症是机体在环境污染、化学污染、电离辐射、自由基毒素、微生物(细菌、真菌、病毒等)及其代谢毒素、遗传特性、内分泌失衡、免疫功能紊乱等等各种因素作用下导致机体正常细胞发生增殖分化失控,细胞快速增殖的结果。癌症已严重威胁人类的健康,世界卫生组织统计,2008年全球癌症死亡人数达760万(约占所有死亡人数的13%)。随着环境恶化,全球癌症死亡人数将继续增加,预计至2030年,死亡人数将达1100万。
近年来,随着细胞分子生物学的发展,肿瘤的分子靶向治疗已成为目前抗肿瘤药物研究的重要领域之一。蛋白激酶抑制剂是新近研发的靶向治疗药物类型之一,通过阻碍细胞内分子传导通路,影响肿瘤细胞的存活、增殖以及疾病的进展。细胞分裂活化蛋白激酶(MAPKs)通过大量细胞表面受体介导胞内信号传递。在MAPK介导通路中,RAF/MEK/ERK信号级联受到广泛关注,因为它在大量人类癌症的形成中起到重要作用。目前已知,所有真核细胞中均存在RAF/MEK/ERK这一转导通路,其通过RAS、 RAF. ERK及MEK的特异性级联憐酸化将信号由细胞外传入细胞核内,在那里调控一些转录因子的活性,从而诱导生存和增殖所必需的多基因的表达。RAF激酶介导的RAS／RAF／MEK／ERK 通路在肿瘤发展及转移的过程中具有显著作用，且与诸多生长因子密切相关。因此针对该通路成为近年来肿瘤分子靶向药物的重要研发靶标之一。
临床研究已表明，通过研发针对Ras、Raf靶点抑制剂进而减弱MAPK信号通路的传递来达到治疗肿瘤的目的已面临很大挑战。以Braf抑制剂为例，其在一定程度上会诱导Braf的二聚化以及Ras/Raf/MEK/ERK通路的活化[15]，换言之，其导致了非配体依赖型激活，反而增强肿瘤的生长或诱发癌症。然而，在现今的有关通路研究中尚未发现和MEK耐药性相关的报道，因此针对MEK靶点设计合成的抑制剂小分子也成为唯一清洁的、高度选择性的MAPK通路抑制剂[
基于把标三维结构的虚拟对接筛选可以在实验药理蹄选之前为数据库中的分子作生物活性的可能性预测,它以酶、受体等生物大分子三维图像代替生物样品,以数据库化合物结构代替化合物样品,以对接代替药理体外筛选,这样筛选出有效的化合物,可直接进入生物测试阶段,大大缩短了药物幵发的时间,提高了效率。这是一种很实用的药物设计方法,己有很多成功的例子。针对MEK抑制剂合成和生物活性评价之前,我们为了提高命中率及更快得到先导化合物分子,引入了虚拟筛选。
二、研究方法
基于受体和基于配体的计算机辅助药物设计研究的基础上，我们使用所构建的针对MEK的抑制剂的药效特征模型，对商用化合物库中大量化合物进行了高通量虚拟筛选（high-throughput in silico screening），具体工作流程如下：
（1）小分子的准备：使用Discovery Studio软件包中的Build 3D Database模块，对SPECS数据库中的化合物进行能量优化以及多构象生成，转化为3D化合物数据库以备筛选；
（2）以构建MEK的基于受体和基于配体的药效团模型对SPECS 3D数据库进行虚拟筛选，选择BEST搜寻方法，要求命中化合物至少匹配药效团中的4个元素中心（即Max Omit Fit=2），以化合物的Fit Value值作为评判标准，保留Fit Value值高于3.0的化合物进行后续评价；
以上是毕业论文文献综述，课题毕业论文、任务书、外文翻译、程序设计、图纸设计等资料可联系客服协助查找。
