文 献 综 述
1.1 引言
非布司他为黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂，适用于具有痛风症状的高尿酸血症的长期治疗。不推荐用于治疗无症状性高尿酸血症。 抗痛风药目前品种不多，临床治疗主要以秋水仙碱、非甾体类抗炎药、激素、促进尿酸排泄药(如丙磺舒、磺吡酮及苯溴马隆)和抑制尿酸合成药(别嘌呤醇)为主。这些药物在治疗上都有缺陷。疗效差、副作用大成为其临床应用的瓶颈。而非布佐司他的有效性和特异性均强于目前治疗痛风的标准药物别嘌醇，是40年来首个治疗高尿酸血症的新药。 非布司他是一个非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂，它的基本作用机制与别嘌醇相仿。然而，别嘌醇伴随明显的过敏反应，非布佐司他却没有显示与别嘌醇具有交叉反应。而且，非布佐司他用于肾衰患者具有较高安全性。与别嘌醇一样，非布司他可阻断尿酸的形成，而尿酸结晶沉积在痛风病人的关节处，引起疼痛性肿胀。但是，别嘌醇会抑制一系列参与尿酸通路的酶，非布司他则仅抑制黄嘌呤氧化酶，因而其作用更具特异性。这种作用差异在理论上使得非布司他要比别嘌醇更为安全。尤其是，非布司他主要在肝脏代谢，可能更适用于肾衰病人。本论文将对非布司他片中的非布司他含量测定，以及能进一步了解其理化性质和作用，使之更广泛的应用于临床。
1.2 非布司他片的研究情况
2008年5月6日欧洲药管局（EMEA）批准非布司他片（Adenuric，Ipsen）上市，规格为80mg、120mg，用于长期治疗痛风患者的高尿酸血症(包括存在或有痛风结石和/或痛风性关节炎的病史)，推荐口服剂量是80mg每日一次，不考虑食物的影响。日本于2008年批准非布司他片（フェブリク錠，Feburic，帝人制药公司生产）上市，规格为10mg、20mg、40mg。2009年2月13日美国FDA批准非布司他片（ULORIC，TAKEDA PHARMS）上市，规格为40mg、80mg。其中TAKEDA PHARMS为帝人制药公司在美国销售非布司他片的许可公司，Ipsen为帝人制药公司在欧盟销售非布司他片的许可公司。江苏恒瑞医药股份有限公司于2008年6月向国家食品药品监督管理局提出非布司他片的临床注册申请（规格为120mg，80mg），并于2009年8月获临床批件。2009年10月，江苏恒瑞医药股份有限公司向国家食品药品监督管理局提出增加40mg规格的临床申请注册。并于2010年4月获临床批件。2011年完成非布司他片（规格为40mg，80mg）的药物临床试验，并申报生产，于2013年4月顺利通过国家局的现场生产检查（非布司他片40mg、80mg）。目前国内仿制的非布司他片无20mg规格，恒瑞医药结合国内非布司他片申报情况，已提出非布司他片20mg的补充规格申请，以增加临床用药的顺应性。本论文也是针对20mg规格的非布司他片进行含量测定。
1.3 本论文的研究目的
本论文着重针对非布司他片(20mg)中非布司他的含量测定，优化其含量测定的研究方法，为其更广泛的用于临床提供多的理论依据，能进一步了解其理化性质和作用。
研 究 方 法2.1性状 本品为薄膜衣片，除去包衣后显类白色。2.2鉴别（1）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。（2）取溶出度测定项下的供试品溶液，照紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版附录Ⅳ A）测定，在316nm的波长处有最大吸收。2.3含量测定2.3.1仪器与试剂Agilent 1200系列高效液相色谱仪(G1311C 四元泵， G1329B自动进样器，G1316A柱温箱，G1314B VWD检测器或G4212B DAD检测器）；工作站：Agilent Chemstaion。MSU125P-000-DU十万分之一天平METTLER TOLEDO SevenMulti pH计稀释液：乙腈-水（50：50）2.3.2色谱条件的确定参照非布司他片（规格：40mg，80mg）质量标准中含量测定方法检测本品的含量，采用高效液相色谱法进行测定，用十八烷基硅烷键合相硅胶为填充剂（200mm4.6mm，5mu;m）；以0.01mol/L醋酸钠溶液（取醋酸钠0.82g，用水溶解并稀释至1000ml，用磷酸调节pH值至3.0）-乙腈（50∶50）为流动相，进行等度洗脱；检测波长为313nm。理论板数按非布司他峰计算不低于2000。2.3.3线性曲线的测定取本品对照品(20100120)50.04mg，精密称定，置50ml量瓶中，加稀释液超声使溶解并稀释至刻度，制成浓度为0.9998mg/ml的溶液，作为储备液。精密量取此溶液适量，用稀释液逐级稀释成浓度分别为4.9990、9.9980、19.9960、39.9920、99.9799、199.9598g /ml的系列溶液，分别精密量取上述溶液各20l注入液相色谱仪，记录色谱图，量取峰面积。以峰面积（y：mAu*s）为纵坐标，进样浓度（x：g/ml）为横坐标，进行线性回归。2.3.4 定量限取本品对照品（20100120）10.30mg，精密称定，置10ml量瓶中，加稀释液溶解并稀释至刻度，摇匀。精密量取1ml，置100ml量瓶中，用稀释液稀释至刻度，作为储备液，以下称溶液A。精密量取溶液A 1ml，置250ml量瓶中，用稀释液稀释至刻度，摇匀，精密量取20mu;l，照6.2项色谱条件进行测定，记录色谱图，以信噪比S/N=10计算，得知非布司他的定量限。2.3.5 回收率试验按20片处方量称取空白辅料和相当于80%、100%、120%的主药，混合均匀作为回收率样品。精密称取回收率样品适量（相当于16mg，20mg，24mg的非布司他），分别置50ml量瓶中，加稀释液超声溶解并稀释至刻度，摇匀，离心，精密移取上清液5ml，置50ml量瓶中，用稀释液稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。另取对照品，加稀释液溶解并稀释制成每1ml中约含非布司他40g的溶液作为对照品溶液。精密量取供试品溶液和对照品溶液各20l，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，量取峰面积，计算回收率。2.3.6 含量测定的重复性取非布司他片样品适量，按含量测定项下制备供试品溶液，平行配制六份；另取非布司他对照品20mg，置50ml量瓶中，精密称定，同法制成约40g/ml的溶液，作为对照品溶液。分别精密量取对照品溶液和供试品溶液各20l注入液相色谱仪，记录色谱图，量取峰面积，按外标法计算样品的含量，考察含量测定方法的重复性。要求报告相对标准偏差和可信限。2.3.7进样精密度取含量测定项下的对照品溶液，连续进样六次，考察进样精密度性。数据要求：报告标准偏差、相对标准偏差和可信限。2.3.8中间精密度由不同分析人员在不同仪器上测定同一批非布司他片样品的含量，考察中间精密度。2.3.9溶液稳定性取含量测定项下的供试品溶液，室温放置，分别测定于0、2、4、6、8、10、12小时的峰面积，考察溶液稳定性。2.3.10耐用性试验取本品，照含量测定方法项下供试品配制方法配制供试品溶液，在含量色谱条件的基础上对柱温，流速，缓冲液溶液pH值单个因素进行微小变化，分别进样分析，考察该色谱方法的耐用性。2.3.11 含量测定方法取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于非布司他20mg），置50ml量瓶中，加稀释液超声使溶解并稀释至刻度，摇匀，离心，精密量取上清液5ml，置50ml量瓶中，加稀释液稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，平行配制2份样品，精密量取20l注入液相色谱仪，记录色谱图，量取峰面积；另取非布司他对照品适量，精密称定，加稀释液溶解并制成每1ml含40g的溶液，同法测定，按外标法以非布司他峰面积计算本品的含量。参 考 文 献1．《中华人民共和国药典》（2010年版）二部化药部分。2．《中华人民共和国药典》（2010年版）二部拟增修订附录。3．《药物分析》.杭太俊，第7版，北京：人民卫生出社,2012,4(3):164-169,6(4):212-2164.张 聪,王绍杰,麻荣丽,孟 萍,张天虹.HPLC法测定非布司他的含量及有关物质[J].沈阳药科大学学报，第27卷第8期，2 0 1 0年8月，1006-2858(2010)08-0648-04。5.唐春雷，王德才，陈 姝，等. 新型抗痛风药物非布索坦[J] 中国新药杂志，2009,18（7):577-581.6.冷柏榕，严相平.高效液相色谱法测定非布司他片的含量[J].中国药业，2013,22（6）：69-70.7.张 勇,高效液相色谱法测定非布司他片的含量[J].中国新药与临床杂志，2010,29（12）:928-930.
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