一、研究背景
1986年，刘嘉森等首次从传统中药千层塔，即石杉科（Huperiaceae）石杉属（Huperzia）植物蛇足石杉［Huperzia serrata (Thunb.)Trev.］的全草中发现石杉碱甲（huperzine A）[1]。后续药理实验证明,石杉碱甲是具有低毒、高效、可逆和高选择性等优点的乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase,AChE）抑制剂,对于治疗重症肌无力（Myastheniagravis,MG）和阿尔茨海默病（Alzheimers disease,AD）有显著疗效[2]，可改善记忆和认知行为能力，是治疗阿尔茨海默病的有效药物，已应用于临床，优于已经上市的治疗早老性痴呆药物：多奈哌齐，他克林，加兰他敏等[3] 。
石杉碱甲的发现引起了人们寻找高活性石松生物碱的热情，同时也推动了石松生物碱相关药理活性及相关合成的研究。石松生物碱（Lycopodiumalkaloids）是指从石松类植物及其近缘亲属植物中分离得到的结构相似，具有相同生源的一类结构独特且变化多样的天然生物碱。这类生物碱通常为1个C16N或C16N2构成的基本骨架（三元环或四元环）化合物,也有部分是C1lN，C15N2，C22N2，C27N3或少于C16等骨架类型的生物碱。从结构上来看，石松生物碱一般为喹诺里嗪、吡啶或alpha;-吡啶酮类的生物碱，具有骨架奇特(包括降碳、裂环、重排和异构)，多环稠合，构象和手性中心较多的特点，根据石松生物碱的这些结构特点，可将其划分为四大类:（i) Lycopodine型；(ii) Lycodine型；(iii) Fawcettimine型；(iv) Miscellaneous型。
根据近几年文献报道，20102017年之间共发表了新石松生物碱共167个，其中含新奇骨架生物碱29个。截止至2017年年底，共发现的石松生物碱有453个[4-5]。
石松类植物主要包括石杉科（Huperziaceae）和石松科（Lycopodiaceae）的植物。马尾杉为石杉科（Huperziaceae）马尾杉属 （Phlegmariurus）的干燥全草，有祛风除湿、舒筋活络的功效，其主要活性成分为石松生物碱类成分。中国现有石杉科马尾杉属植物21种，作为发现明星分子石杉碱甲的同科石杉属民间草药千层塔的近缘植物，具有重要的研究价值。但事实上，到目前为止，无论是从马尾杉属植物中，还是从其他石松蕨类植物中所分离得到的天然石松生物碱的抗AChE活性均未能超越石杉碱甲，很多新石松生物碱或者新骨架类型的石松生物碱的AChE抑制活性与石杉碱甲相差甚远甚至几乎无活性[6]。
石杉碱甲的发现带动了整个石松亚门蕨类植物化学成分（尤其是石松生物碱）的研究。近年来对马尾杉属植物的化学成分研究呈明显上升趋势，且相比其他近缘科属出现新化合物（包括新骨架）的机率较高。但目前其研究与开发尚不深入，绝大多数种的化学成分及其生物活性还无人涉足，存有大量研究空白，亟待深入研究。
因此，希冀从石杉科马尾杉属、石松科及其他近缘植物中发现具有显著AChE抑制活性的、异于石杉碱甲分子骨架的新型石松生物碱。
二、研究目的及意义
阿尔茨海默病是一种慢性神经退行性疾病，多发于65岁以上的老年人。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害和执行功能障碍等为特征[7]。目前AD已成为全球范围内亟需解决的社会问题和医学问题。据2020年世界阿尔茨海默病事实和数据报告[8]指出，当年全球该病患者超过5200万。平均每3秒就有1人罹患AD，预计到2050年该数据将会增长至1.52亿。而在中国，超过1450万人正在遭受AD困扰，约占世界总病例数的四分之一，居世界首位。但是目前针对该疾病的药物研发却一直没有很好的进展。19982017年期间，全球超过146个AD药物在临床阶段宣布失败，临床失败率高达97.3%[9]。2019年我国自主研发的药物GV-971宣布上市，这将为患者提供新的用药选择。但该药也只对AD轻、中度患者有效，只能在一定程度上改善患者的认知功能。因此，AD新药研发的形势依然严峻[10]。
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