开题报告
研究背景：
骨肉瘤是一种起源于间叶组织的恶性肿瘤,以能够产生骨样组织的梭形基质细胞为特征,系骨骼系统最常见的恶性肿瘤。多发于青少年,好发于血运丰富的长骨干髓端,其血行转移发生率高且早,进展迅速,容易出现复发和转移。30年前,骨肉瘤仅限于手术治疗,截肢术占了大多数,大部分患者死于确诊后5年以内。近年来,新辅助化疗的出现使患者的年生存率大为提高,保肢术逐渐取代截肢术,但骨肉瘤仍是一种病死率及致残率极高的肿瘤。
近年研究发现,在真核细胞内存在一种大小为265的蛋白酶体复合物,它是一种ATP依赖性多亚单位酶,能通过共价结合多泛素链而选择性降解胞核、胞浆内的蛋白。它可降解具有免疫识别、转译调节和细胞周期控制等功能的蛋白。因此,蛋白酶体对细胞的生存和死亡起着重要的作用。蛋白酶体抑制剂是一种新发现的具有发展前景的肿瘤治疗药物川,它通过抑制泛素一蛋白酶体在细胞内的生物活性来调节细胞周期,促进细胞凋亡。蛋白酶体抑制剂(proteasome inhibitor, PI) 作为一类新型抗肿瘤药物，自 2003 年被美国 FDA 批准用于治疗复发难治性多发性骨髓瘤 (multiple myeloma, MM) 以来，取得了令人瞩目的临床疗效，但对其作用机制仍不是十分清楚。鉴于内质网应激诱发的细胞反应即未折迭蛋白反应（unfolded protein response, UPR）在多种分泌性肿瘤细胞尤其是 MM 细胞的凋亡中起重要作用，希望考察蛋白酶体抑制剂(proteasome inhibitor, PI)对骨肉瘤细胞内质网应激通路的影响。
内质网是蛋白质合成、折叠、组装、修饰、运输和储存钙离子（Ca2 ）等的场所 。内质网内环境的稳定是实现内质网功能的基本条件, 因此内质网具有极强的内稳态体系. 但仍然有很多因素可导致内质网功能的内稳态失衡, 形成内质网应激（endoplasmic reticulum stress，ERS）。 例如缺血再灌注损伤、氧化应激、同型半胱氨酸 等化学物质处理、细胞内蛋白质合成过快以至于超过蛋白折叠能力、内质网钙代谢紊乱、卵磷脂合成障碍等多种物理、化学或遗传因素等均可引发内质网应激。内质网是真核生物细胞中重要的细胞器，具有重要的生物学功能，负责脂质和蛋白质等物质的合成、加工与转运，Ca2 的贮存和调节，信号转导等。然而，如果上述过程受到干扰，将导致蛋白质的折叠、加工修饰、靶向运输异常或内质网 Ca2 平衡失调，引发ERS。ERS一旦发生，将激活一系列的级联反应通路，主要有:未折叠蛋白反应( unfolded protein response，UPR) ，内质网超负荷反应( endoplasmic reticulun overload reponse，EOR) ，固醇调节级联反应，错误折叠蛋白转运至内质网介导的蛋白质降解(ER-associated degradation，ERAD) 或引发自噬。ERS 最初可诱导细胞的生存，然而长时间剧烈的 ERS 可诱导细胞凋亡，即 ERS 反应性凋亡。ERS 启动相应的信号转导通路 ，最终导致细胞适应性生 存或凋亡。针对这一特性，ERS 可以作为肿瘤治疗的新靶点。
硼替佐米（Bortezomib）是第一个蛋白酶体抑制剂类药物,目前用于多种肿瘤疾病的治疗,并取得突出的临床效果。
硼替佐米是近年来研究较多的一种蛋白酶体抑制剂, 有较强的蛋白酶体抑制活性，还具有高度的酶选择性。硼替佐米作用于26S蛋白酶体的催化中心，与20SCP的beta;亚单位环的Thr位点结合，能有效地抑制26S蛋白酶体的蛋白水解功能，阻断UPP系统。硼替佐米选择性地抑制一些特定蛋白的降解，使得细胞周期不能有序地进行，细胞周期停止于G2／M期，最终导致ADP一核糖聚合酶(polyADPribose polymerase)降解、核的固缩、细胞凋亡。硼替佐米对蛋白酶体的抑制作用是可逆的，在经过72小时处理后大多数蛋白酶体的活性都可以恢复正常。硼替佐米也是首个用于临床研究的蛋白酶体抑制剂，在单独或联合其他药物时，显现出优越的抗肿瘤作用和用药的安全性。最近美国食品及药品管理局(FDA)已批准硼替佐米用于治疗耐药的多发性骨髓瘤患者，且取得了令人瞩目的临床疗效。
研究内容：本次实验希望考察硼替佐米（Bortezomib）对骨肉瘤细胞内质网应激通路的影响，研究并分析硼替佐米（Bortezomib）对人骨肉瘤细胞内质网应激相关靶点的调控作用，寻找可能导致硼替佐米（Bortezomib）耐药作用的新靶点。
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