目前在临床中应用的对肿瘤治疗的主要的方式是化学治疗,即利用化学药物来阻止癌细胞的增殖、浸润、转移,直至最终杀灭癌细胞。但是由于化疗药物的选择性不强,在杀灭癌细胞的同时也会不可避免的对人体正常的细胞构成损害,因而会经常出现药物的不良反应。为了探索更有效的治疗方式,许多学者尝试将化疗药物制备成纳米粒、微球、脂质体等缓控释制剂,不但能够使得药物毒性降低,还能够延长药物在体内的作用的时间,在对这些缓控释制剂的研究中,以对纳米粒的研究居多[1]。
1. PLGA纳米粒的特点
纳米给药系统可将药物包封于载体中,可以达到提高药物生物利用度、改变药物在体内的分布情况以及调节药物在体内的释放速率等目的,并且具有降低药物毒性和刺激性、使得药物的降解速率延缓、延长药物在体内的释药时间、并且可以达到靶向的目的等一系列的优点[2-5]。
在纳米给药系统的载体里,可进行生物降解的合成聚合物材料常常被广泛使用,因为其具有毒性低,成形性好,物理化学稳定性好,并且具有缓控释能力等优点[6]。
而最典型的合成可降解聚合物即由乳酸(Lactic acid,LA)和羟基乙酸(Glycolic acid,GA)缩聚而成的共聚物,聚乳酸-羟基乙酸共聚物[poly(lactic-co-glycolicacid),PLGA][7],它也是最简单的线性聚羟基脂肪酸酯。它是美国FDA第一批批准用于临床用途的可降解吸收材料,也是到现在为止应用最广泛,研究最热门的可降解生物材料[8]。它的降解材料即GA和LA,二者均可以参与人体的新陈代谢,并且其最终的代谢产物二氧化碳和水可以排除体外[9],这种功能高分子有机聚合物具有诸多优点,例如稳定性良好、具有生物相容性、已与被吞噬细胞摄取、毒性低甚至没有毒性、通过在颗粒表面吸附相应的配体可以将其定位到特定的组织以及器官上、没有免疫原性、安全性高、可制成缓控释制剂等等[10-13],被广泛的应用于制备微球、微囊、微丸、埋植剂、纳米粒、膜剂等等。用PLGA包封的药物粒径一般在纳米级别,而诸多实验结果表明,细胞对于载体的摄取效率以及靶向性都具有非常明显的尺寸依赖性,因此细胞对PLGA纳米粒的摄取率和目的基因表达的水平等等都显示出非常高的水平[14],同时,还可以延长药物在体内的循环时间,使得药物的药动学与药效学性质等得以改善。
2. PEG修饰的优点
经聚乙二醇[poly(ethylene glycol),PEG修饰后的隐形纳米粒[15-16]可以减少纳米粒在血浆中存在时与其中的调理素相结合,由此可以增加其在血液中的稳定性,并且增加了载体寻靶的机会,再借助肿瘤组织中特异性的EPR效应(enhanced permeability and retention effect),使得循环系统里的载体可以特异性浓集在肿瘤组织处,使得患处的治疗效果增强[17]。
EPR效应的产生使得可以产生被动靶向的抗肿瘤效应,当肿瘤细胞增殖到一定大小的时候,其对营养的需求日益见增,由此细胞内部会产生大量的新生血管。但是该新生血管与正常组织中的血管不一样,它的血管形态不规则,血管扩张甚至有缺损,血液容易渗漏,其中的内皮细胞排列也不紧密,这一系列的病变导致肿瘤内部的淋巴发育不成熟。这些导致纳米粒等返回血管的速度很慢,容易造成肿瘤组织内的聚集。
3. PLGA纳米粒的制备方法
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