一、课题解决的问题
磷酸甘油酸变位酶1（phosphoglycerate mutase1,PGAM1）作为糖酵解途径的重要酶之一,可能在肿瘤细胞的代谢和增殖中起作用。在多种肿瘤细胞中均发现了PGAM1的高表达,可以作为一个潜在的肿瘤标志物及治疗靶点。PGAM1作为颇有前途的抗肿瘤药物靶点,但国内外关于特异性PGAM1小分子抑制剂在肿瘤中的研究均较少。2005年Evans M J［1］报道了化合物MJE3 对乳腺癌细胞中的PGAM1有抑制作用,但是活性较低仅有19mu;M,之后对MJE3进行结构修饰,活性未能提高。目前还没有活性较好的小分子抑制剂,本课题准备设计合成一系列具有较好活性的小分子化合物。
二、研究方法和技术路线
1. 研究方法：
靶标酶PGAM1的晶体结构已被解析,并通过高通量筛选得到蒽醌类先导化合物茜素红具有较好的生物活性。但茜素红是蒽醌类化合物,细胞毒性较大。目前呫吨酮类化合物具有较好生物活性,例如：alpha;-mangostin在抗炎、抗菌、抗氧化、抗肿瘤、抗真菌、抗病毒等多种生物活性。呫吨酮和茜素红骨架相似,同时呫吨酮类化合物具有较好的成药性,所以我们以呫吨酮为母核,通过小分子与PGAM1的蛋白晶体结构对接设计并合成一系列小分子抑制剂,通过化合物酶活性测试,期望得到PGAM1特异性高效小分子抑制剂。
2. 合成路线：
以2,4,5-三甲氧基苯甲酸为原料合成四甲氧基呫吨酮,根据分子对接对四甲氧基呫吨酮进行结构修饰,合成一系列呫吨酮类化合物。
合成路线是通过骨架跃迁和分子对接形成高效PGAM1小分子抑制剂 三、论文课题研究进度安排
2015年3月21日----3月25日 文献调研、撰写开题报告。
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