FAK（局部黏着斑激酶）是非受体型酪氨酸激酶，作为整合蛋白与生长因子受体的下游信号分子，在肿瘤的恶性转归一环节中起到重要作用[1]。FAK具有四个主要结构域：中央激酶域、FERM域（四分之一的N端与细胞骨架-细胞膜连接蛋白、根蛋白、膜突蛋白结合）、FAT域（C端局部黏着位点）、脯氨酸富集域。FAK不仅作为催化活性调节位点调控酪氨酸激酶活性，还提供支架结构以召集结合下游信号蛋白。[2]
当FAK受到整合素、各类生长因子以及特殊G蛋白受体的刺激后，通过与整合素蛋白间的相互作用而聚集，随后初始的FERM域与中央激酶域相互结合形成的自身抑制结构被打开，使得397位酪氨酸位点磷酸化而初步激活。这一步不仅阻碍了FERM域与激酶域的再度结合，还使酪氨酸SH2结合域亲和力提高，便于576位和577位酪氨酸磷酸化。至此，FAK被完全激活。FAK活化还有其他的过程，比如首先需要FAK的二聚化等，其中397位酪氨酸的激活至为重要。除此之外。细胞内PH环境、胶原纤维交联程度、组织紧张度以及磷酸酶的含量都能影响FAK的含量[3] 。
FAK对肿瘤细胞的作用体现在存活、增殖、迁移、侵袭以及血管增生等多个方面。
就存活而言，FAK分子信号提高后可以与细胞凋亡信号相抗衡，还能在缺乏聚集信号时促进细胞生存，这与抗细胞凋亡与促生存信号通路——TPK6和细胞因子TGFbeta;1（转化生长因子）→FAK→Akt1和Erk1/2（细胞外调节蛋白激酶）被强化有关[4]。
就增殖而言，有研究发现3D培养基中缺乏FAK的SCC细胞（鳞状细胞癌）呈现G1-S期跌宕：细胞周期蛋白CD1减少、周期蛋白E增加、CDK抑制剂p27增加、Erk表达减少[5]。其信号传导途径除了经Grb2连接FAK的925位酪氨酸而激活Ras、Ras-Erk途径，还有核定位途径。
就迁移而言，它对肿瘤细胞的代谢速度极为重要，其过程可分为极化、细胞前沿在肌动蛋白的牵引下伸出板状伪足抓向基层以及细胞紧缩和细胞后部局部粘附因子的分解等三步。一.极化：FAK控制下的Rho家族 GTP酶 Rac、Rho和Cdc42可以调整细胞极性，改变细胞表面收缩力；FAK与RACK1，PDE4D5组成的聚合物可以通过调控小分子G蛋白Rap1以使其处于低活性来维持细胞收缩力；此外慢钾通道Kv2.1亦能调节FAK活性与细胞迁移[6]。二.聚集：FAK被定位后磷酸化alpha;-辅肌动蛋白，后者能调节肌动纤维张力[7]；FAK还可以通过磷酸化Erk和MLCK，或者钙蛋白酶来分散局部粘附因子，后者还能降解FAK分子自身[8]。三.肌动蛋白-细胞骨架结构的重建：Rho家族下的GTP/GAP循环决定迁移的推与拉[9];FAK可通过与N-WASP或者ARP2/3结合来影响细胞迁移[10]。
就侵袭而言，具有侵染性的癌细胞不仅要提高细胞运动能力，还要有蛋白水解酶降解基质。富含脯氨酸的SH3结构域——具有此结构的Src（非受体型酪氨酸激酶）可以提高侵袭表型与共聚化——C端肽链、397位酪氨酸磷酸化与激酶域都是FAK保持活性所必须的[11]。血管增生是肿瘤细胞恶性转化中重要的一步，FAK从血管内皮生长因子受体（VEGFRs）和整合素受体接受信号使内皮细胞迁移和增殖，以支持血管增生。研究表明，FAK抑制剂将使得FAK（主要是925位酪氨酸磷酸化受限）-Grb2-Erk2信号传导通路均受到抑制，在体内与体外实验中均导致血管内皮生长因子表达减少，但不影响小的无血管肿瘤组织的生存和增殖。[12]
鉴于上述因素，且观察到肿瘤细胞内的FAK信号分子数量有上调，故而FAK成为治疗癌症的新靶点。目前将FAK抑制剂分为两类，第一类以直接封锁ATP激酶结构域为主，第二类以结合FAK其余功能结构域，如破坏支架蛋白结合能力为特征。而前者还可以作用于肿瘤转化的若干个过程中。
本课题将根据文献所提供的第一类FAK抑制剂化合物的分子结构和空间构造[13]，首先确定存在如下构效关系。分子中部：嘧啶环1位N原子及2位氨基与FAK分子铰链区的Cys502形成氢键，该氢键为配体与大分子之间最重要的相互作用；分子左侧：氨基吲哚酮边链伸向ATP口袋外侧，可与位于口袋出口位置的Arg426发生氢键作用；分子右侧：2-(N-甲基甲磺酰胺)-3-氨甲基吡啶边链伸入ATP口袋内部，虽与周围残基无之间相互作用，但却是化合物3激酶选择性的关键。基于此关系对基团作改造，并选择其中生物细胞活性最高的一个化合物进入动物实验。本项课题致力于打通合成路线并制备出足量化合物。要求通过设计合理的反应步骤提高产率。且每一步反应结束后不仅需要过柱分离纯化产物，还需通过质谱进行验证并记录产率。
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