PCSK9表达抑制剂的发现及活性研究一、实验背景（文献综述）近年来，冠心病成为导致中国乃至全球患者死亡的首要原因。
胆固醇升高是冠心病的独立危险因素，亦称直接病因，低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）在动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）发生、发展中起着重要的作用[1]。
因此，降低胆固醇被视为防治缺血性心脑血管疾病的核心策略。
他汀类药物是目前降胆固醇治疗领域的一线药物，尽管他汀类药物临床应用广泛，优势突出，但存在一定的局限性: (1)一些家族性高胆固醇血症患者，LDL-C 基线水平较高，在接受强化他汀类药物治疗后胆固醇水平仍不能达标；(2)他汀类药物虽然一般耐受性良好，但仍有少部分患者由于各种不良反应，不能耐受大剂量或根本不能耐受他汀类药物治疗；(3)尽管他汀类药物能有效预防心血管疾病，但 PＲOVE-IT 研究显示，部分心血管疾病高危患者在接受强化他汀类药物( 阿托伐他汀80 mg) 治疗后仍有较大的心血管事件残余风险，在研究中发现风险发生率达 22.4%，该类患者仍有额外的降脂治疗需求。
因此，进一步研发针对脂代谢的不同作用靶点，更为安全、有效的新型降脂药物成为目前血脂领域的研究热点。
[2]前蛋白转化酶枯草溶菌素 9( proprotein convertase subtilisin kexin 9，PCSK9) 又称为神经细胞凋亡调节转化酶-1( neural apoptosis-regulated convertase 1，NARC-1)［3］，属于前蛋白转化酶家族( PC)蛋白酶K亚家族［4］，主要在人肝脏细胞［5］、小肠和肾表达［6］。
PCSK9 蛋白质晶体结构显示其由信号肽 ( 1 ～ 30)、前结构域 ( 31 ～152)、催化结构域( 153 ～ 425) 和 C-端结构域( V 结构域，426 ～ 694) 顺次连接而成。
［7］Abifadel[8]等人在一法国家族中发现了PCSK9的突变基因，PCSK9基因突变引起显性高胆固醇血症，但在编码LDLR和载脂蛋白B（Apolipoprotein B，ApoB）的基因中却缺乏突变。
对小鼠PCSK9基因过表达的研究结果显示，在血浆中的总胆固醇和非-HDL-C水平增加2-5倍，同时 LDLR水平降低[9]。
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