一、课题研究背景、意义及目的
前列腺癌（prostate cancer, PCa）是男性泌尿生殖系统常见的恶性肿瘤之一[1]。在美国等西方国家，它已成为男性恶性肿瘤中发病率最高的肿瘤，我国前列腺癌发病率虽低于欧美国家，但近年来随着人们生活习惯的改变，人口老龄化及检查方法的提高，其发病率明显增加，已成为男性泌尿系统除膀胱癌和肾癌外的第三大恶性肿瘤。
早期研究发现雄激素可以促进前列腺癌的生长发育，雄激素主要由睾丸分泌产生，当其进入前列腺后，与前列腺细胞内的雄激素受体（androgen receptor，AR）相结合，使AR发生构象改变，使得AR能够形成二聚体，引发一系列的蛋白表达，促进细胞增殖，抑制细胞凋亡[4]。雄激素的作用及AR的活化对于正常前列腺组织和前列腺癌组织的生长都是非常重要的。因此，通过减少雄激素的产生、拮抗雄激素的作用来抑制AR信号通路的活化，可以抑制前列腺癌生长、促进凋亡。早在1941年，Huggins和Hodges[5]通过切除睾丸对前列腺癌的治疗取得良好效果，首次证实了前列腺癌对雄激素去除的反应性。目前去势治疗和（或）拮抗雄激素的内分泌治疗已成为前列腺癌的重要治疗手段。然而不幸的是多数前列腺癌患者经过12-18个月的治疗后，会变得对内分泌治疗不再敏感，即由雄激素依赖性前列腺癌（androgen dependent prostate cancer, ADPC）进展为雄激素非依赖性前列腺癌（androgen independent prostate cancer, AIPC）[6-8]。雄激素非依赖性前列腺癌的发生是前列腺癌患者死亡的主要原因，也是目前治疗的难点。因此，探索前列腺癌由雄激素依赖性到雄激素非依赖性转化的机制，寻找新的治疗策略显得尤为重要。
本课题旨在研究胆固醇在体内的代谢产物，找到能与雄激素受体结合的候选化合物，研究其与去势治疗后前列腺癌的发生、发展的关系，找到前列腺癌发病机制的新途径。
二、课题研究的主要内容
本课题基于转化医学的理念，应用计算机虚拟筛选技术，通过研究胆固醇在体内的代谢产物与雄激素受体的结合力分析，寻找可能的诱发非激素依赖前列腺癌的内源性物质，应用基因敲除、质粒构建等技术，从体外体内，分别考察候选化合物对前列腺癌的影响，从不同的层面为前列腺癌治疗提供理论基础和潜在的治疗方案。
第一部分 胆固醇体内代谢产物的筛选及其与雄激素受体亲和力的研究
①采用HPLC-MS/MS法测定高脂小鼠血液和尿液中的甾体类激素，寻找胆固醇可能的代谢产物；
②运用Schrodinger软件，将这些代谢产物分别与雄激素受体进行结构比对，寻找与雄激素受体结合比较紧密的候选化合物；
③收集雄激素依赖前列腺癌和雄激素非依赖性前列腺癌患者的病例，并对血液和尿液样本进行测定，验证候选化合物的存在情况。
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