四、文献综述
高变异药物是指由于药物自身特性(如理化性质、首过效应)而具有多变的药动学性质的药物。高变异药品是指生物等效性评价指标药动学参数的个体内变异系数(within-subject coefficient of variation,)≧ 30%的药物制剂，通常的最大。
药品成为高变异药品的最常见、最重要原因是其活性成分为高变异药物，约60%的高变异药品的活性成分为高变异药物，而首过效应明显又是高变异药物的主要成因，其他因素还有水溶性低、酸不稳定性、生物利用度低、受食物影响大等;高变异药物多属于生物药剂学分类系统第二类的药物。药物制剂是另一个主要因素，约20%的高变异药品是由药物制剂因素而引起的;同一个药物的不同制剂其可能不同，我们的一项人体生物等效性试验结果也证明了这一点;对于缓/控释制剂以及低溶解性药物(生物药剂学分类系统的第二、四类药物)制剂，制剂因素尤为重要。饮食也可影响药品的;有调查发现，在不能得到生物等效结论的试验中，21%的药品在空腹条件下，35%的药品在餐后条件下不能得到生物等效结论，44%的药品在空腹和餐后条件下均不能得到生物等效结论。
如果采用常规例数的等效性评价会造成把握度太小，II类错误的可能性大，容易把等效制剂判为不等效。若不采用大量受试者，则很难去评价高变异药物的生物等效性，但入组较多的受试者首先会带来伦理学的问题，健康受试者无法从试验中受益，其次增加了试验成本和试验运行管理的难度(因实验条件的限制不能同时入组全部受试者，临床操作可行性降低)。
目前普遍的对策是在高变异药物的生物等效性试验设计过程中扩大样本量和增加试验周期数，因而获得了足够的统计学效能，虽然可能将降低试验失败的风险，但却随之会带来临床一期资源的难以寻觅、不好匹配，最终导致临床一期资源的紧张甚至大量浪费。
针对上述高变异药物的生物等效性评价中存在的问题，本文将梳理和总结目前的解决方法。在尽可能节省原有设计的样本量和试验周期数的前提下，探讨如何从给药方式、统计分析、放宽规定等角度，解决高变异药物在生物等效性评价中存在的问题，旨在为今后降低高变异药物生物不等效的药厂风险提供可借鉴的参考。
从统计分析的角度处理高变异药物( gt;30%)的生物等效性评价，目前国际上提出的方法主要包括标度化的平均生物等效性法，成比例放宽平均生物等效性限值，以及通过混合标化模型计算个体生物等效性。
采用标度化的平均生物等效性模型进行计算的方法在解决高变异药物的生物等效性评价中较为常用。成比例放宽生物等效性限值可以在合理样本量设计的前提下(即不用为了达到生物等效而扩大样本量)，计算得到试验制剂和参比制剂的生物等效性。通过混合标化模型计算个体生物等效性考虑到了药物不同制剂间的可交替性，逐渐得到广泛重视。在使用个体生物等效性模型对仿制药进行生物等效性评价时，需要注意以下三个方面，第一，使用重复试验设计的方式;第二，评价受试者个体内变异;第三，评价受试者-制剂间交互作用。可以实际情况的不同，选择相应的方法。
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