达比加群酯自微乳给药系统的研究
深静脉血栓形成和肺动脉栓塞是人工关节置换术后常见的并发症，严重者甚至可危及患者生命，为此术后需常规使用抗凝血药物。许多临床研究已经证实,初级血栓预防疗法在降低此类人群的发病率和死亡率方面具有重要价值[1]。常用药物包括华法林等维生素K拮抗剂和肝素类物质。
在美国，华法林（Warfarin）是2010年之前唯一获得FDA批准，用来预防术后静脉血栓栓塞症（VTE）及心房颤动的口服抗血栓药物。经过50多年的临床使用，已被证明是安全有效的。但是，华法林在使用时受到诸多限制，例如该药与许多常用药物及食品一起服用时会产生相互作用；该药的治疗作用必须由全科医生（GPs）利用国际标准化比率（INR）血液测试方法进行监测，以确保病人使用恰当而又安全的剂量。肝素类药物一般是注射给药。所以，尽管术后风险将持续一定时间, 正由于存在这些局限因素,抗血栓治疗多会随患者出院而中止,至今仍是整形术后患者再次入院的常见原因[2]。
达比加群酯甲磺酸盐胶囊(商品名为Pradaxa)由德国勃林格殷格翰公司开发，于2008年4月在德国和英国率先上市[3]，2010年10月 19日又获得 FDA 批准, 用于预防人工关节置换术后并发深静脉血栓形成和肺动脉栓塞[4]。达比加群酯是继华法林之后 50年来首个上市的全新口服直接抗凝血药物。因Dabiatran口服不吸收，所以此制剂将其合成酯，为增加溶解度，又做成甲磺酸盐。达比加群酯口服用药后经胃肠道迅速吸收，在体内转化为具有直接抗凝血活性的dabiatran，用药后 1h起效，2～3h即达血浆峰浓度。达比加群酯口服生物利用度较低，仅6．5%，dabigatran血浆蛋白结合率为25%～30%。药物的平均终末清除半衰期为15h，约80%以原形形式经肾脏排除，其余以葡萄糖醛酸结合以胆汁分泌形式排除体外[5]。
达比加群酯甲磺酸盐（DEM，Dabigatran Etexilate Mesylate）市售制剂最大
的问题便是生物利用度低。究其原因是DEM水中的溶解度较小，随着介质pH的增加(pH1.0-pH7.0),药物的溶解度迅速下降,可能影响药物从固体制剂中溶出，从而影响生物利用度。本课题的主要目的就是通过制剂手段提高其生物利用度。
自乳化药物传递系统(Self-Emulsifying Drug Delivery System：SEDDS)是在没有水相存在的情况下,由药物、油相、表面活性剂(SA)、辅助表面活性剂(CoSA) 所组成的均一、澄清、各向同性的口服液体剂型或固体剂型[6]，这一给药系统最主要的特征就是在体温条件下,遇体液后可在胃肠道蠕动的促使下自发形成水包油型乳剂[7]。其主要优点是毒性小、安全性高、不需特殊设备即可大量生产，还可增大水难溶性药物的溶解度。自微乳化制剂口服后,在胃肠道内迅速乳化,药物直接进入小肠淋巴,后到达胸腺淋巴管转运,而不是进入肝门静脉。因此,微乳吸收后经淋巴转运,避免或减小经肝的首过效应,可以提高药物的生物利用度[8]。为此，我们进行DEM自微乳给药系统的研究，旨在能在较大程度上提高其生物利用度。
目前，国内没有厂家生产该药物的制剂，更迫切的是，达比加群酯的生物利用度非常低，因此该课题具有实际应用价值。达比加群酯仿制药的开发不仅具有良好的经济效益，也具有良好的社会效益。众所周知，VTE是继急性冠脉综合征与脑卒中之后的第三大心血管疾病[9]。在医院所有死亡病例中，VTE约占10%。如果达比加群酯仿制药成功开发，将给我国VTE患者带来希望，减少他们的经济负担。另一方面，达比加群酯也具有很大的经济效益，迄今为止， 达比加群酯已在全球81个国家获批，已成为具有最丰富的临床应用经验的新型口服抗凝药物，目前达比加群酯在全球已累积超过一百三十万患者的使用经验，全球销量超过10亿欧元。
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