研究背景：
痛风是嘌呤代谢异常致使尿酸合成增加而导致的代谢性疾病。肾功能异常时由于肾脏的尿酸清除率下降也会引起尿酸水平上升。血浆中的尿酸达到饱和，导致尿酸单钠结晶沉积在远端关节周围相对缺乏血管的组织中。这种结晶的出现可导致单关节或者多关节的急性炎性滑膜炎。痛风在男性中较为多见，拇趾是最常见的受累区域，50%～70%初次发病发生于此。90%的痛风患者在其一生中的某个时期会发生第一跖趾关节受累。其他可能受累的足部区域有足背部、足跟以及踝部。除了累及关节之外，尿酸结晶还可以沉积在皮下，被称作痛风结节。
当血中尿酸浓度长期高于7.8毫克/100C.C，医学上就称为高尿酸血症。血中尿酸会因为尿酸的产量过多以及排泄减少而上升，引至尿酸的产量过多的原因包括先天性代谢异常、淋巴增生疾病等，这些原因占高尿酸血症约百份之十。而引至尿酸排泄减少的原因则包括肾功能障碍和药物引起的不良尿酸排泄。这些药物包括噻嗪类利尿剂、环孢霉素A、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、烟酸和地达诺新[3]。
虽然约三份之二患有高尿酸血症者不会在身上出现任何症状，但是血中尿酸浓度持续上升，最终会形成一般称为尿酸盐的尿酸单钠（monosodium urate） 针状结晶体，积聚于软组织中，尤其是以下肢足部关节最常见。当白血球来吞噬在关节腔内之晶体时，会释出发炎物质，进而引起一连串的发炎性反应，造成关节剧痛及关节肿胀和变形。若尿酸盐沉积在肾脏，则会造成肾结石、尿路结石，引发剧烈腰痛。
高尿酸血症是引起痛风的主因。研究指出在男性身上，血尿酸浓度愈高者，出现痛风症状的机会愈高，血尿酸浓度超过每公合9毫克者，4.9%会出现痛风[4]。近年的大型流行病学研究发现，痛风与饮酒（尤其是啤酒）、过量的肉类海产（尤其是内脏及带壳海鲜）摄取有关，近来的研究指出高糖（如碳酸饮料及果糖）会导致痛风。另一方面，维生素C，咖啡和奶制品则可能对阻止痛风的发生有所帮助[5][6]。
酒精引发痛风的原因是因为酒精在肝组织代谢时，大量吸收水份，使血浓度加强，使得原来已经接近饱和的尿酸，加速进入软组织形成结晶，导致身体免疫系统过度反应（敏感）而造成炎症。一些食品经过代谢后，其中部分衍生物可以引发原来积蓄在软组织的尿酸结晶重新溶解，这时可诱发并加重关节炎。此外，剧烈运动、肥胖及压力亦会导致尿酸浓度上升，诱发痛风[7]。
痛风大多在半夜才发作是因为晚上睡觉时，人体的抗炎物质促肾上腺皮质激素在半夜时分泌最少，加上睡眠时酸碱值因体内累积二氧化碳而偏向酸性，而脚趾的温度较低，加上脚趾附近的液体会被身体吸收使尿酸浓度增加，因此痛风最易在半夜出现在脚拇趾的部位。
目前尚无药物可根治痛风，临床上的药物治疗主要有痛风的急性发作期治疗、高尿酸血症的治疗以及预防期药物治疗等方法[2]。痛风急性发作时患者遭受剧烈关节疼痛，关节红、肿、热及活动受限，称为急性痛风性关节炎，临床上常用西药如秋水仙碱、非甾体抗炎药及激素等可用于缓解急性痛风性关节炎，但此类药物用量较大，副作用较多，很多患者不能耐受[4-5]。急性痛风性关节炎发作的机制十分复杂，关节内尿酸浓度过饱和形成结晶，作为异物进而触发机体固有免疫反应，使得免疫系统过度反应，导致关节及其周围组织的急性炎症反应，体现了免疫炎症在急性痛风性关节炎中的核心作用[6-7]。糖皮质激素作为免疫抑制剂，虽能有效抑制炎症和缓解痛风的急性发作，但有报道证实，肾移植患者长期服用免疫抑制剂也可发生高尿酸血症从而引起反跳现象，可能与免疫抑制剂抑制肾小管排泄尿酸有关[8]。另一方面，高尿酸血症的治疗主要使用促尿酸排泄药（苯溴马隆、丙磺酸等）和抑尿酸生成药（别嘌呤醇、非布索坦等），然此类药物具有较严重的副作用，且对痛风的急性发作无治疗效果[9]。因此，迫切需要安全高效的药物治疗痛风，而寻找同时具有降尿酸、抗炎及免疫抑制活性的化合物可作为开发痛风治疗药物的突破口。
异黄酮 (isoflavone) 是黄酮类化合物中的一种，广泛存在于自然界，是药用植物的有效成份之一，也是是天然产物中研究得比较早和较多的一类化合物。它具有广泛的生物活性，比如抗炎、抗氧化、抗癌、治疗心血管疾病、植物雌激素作用等[10]。申请人长期从事黄酮类化合物降尿酸活性的研究，发现异黄酮及其衍生物，如染料木素等，具有较强的降尿酸活性[11]。脱氧安息香及其衍生物（Deoxybenzoins，图5.1.1）是合成异黄酮的一个重要中间体，很久以来，脱氧安息香类化合物只是作为合成染料木素等异黄酮的中间产物来研究，但是对脱氧安息香类化合物本身的生物活性几乎没有报道。但是近年来，随着一些脱氧安息香天然产物在一些植物和海洋微生物中被发现，人们意识到脱氧安息香本身作为异黄酮的开环类似物，可能也具有一些与异黄酮类化合物相似的生物活性或者有着其独特的生物活性。在之前关于脱氧安息香的报导中，很多带有肟基团的化合物展现出了抗炎和免疫抑制的双重生物活性，而且毒性较低，其中一些已经进入临床使用阶段[12-13]。在本课题前期研究中，申请人以天然异黄酮活性物质为先导化合物，设计并合成了一系列脱氧安息香肟类衍生物，并成功筛选到一个高活性低毒性的先导化合物31（图3.1.2）。该先导化合物对淋巴结细胞的毒性较小，不仅对anti-CD3/anti-CD28共刺激淋巴结细胞具有较强的抑制活性（图5.1.3），还可降低尿酸盐晶体（MSU）诱导的小鼠巨噬细胞样细胞RAW264.7上清液中升高的IL-1beta;和TNF-alpha;的水平（图5.1.4）。同时，申请人经过体内实验证实了该先导化合物可通过减少尿酸生成和促进尿酸排泄有效缓解氧嗪酸钾盐诱导的小鼠高尿酸血症，其降尿酸效果与阳性药别嘌呤醇类似（图5.1.5），故推测该先导药物可能通过降尿酸、抗炎和免疫抑制三重作用有效地根治痛风。因此，在异黄酮脱氧安息香衍生物的基础上合成其肟类衍生物并研究其降尿酸、抗炎和免疫抑制具有很好的创新性和应用价值。此外，文献表明，异喹啉作为异黄酮的氮杂类似物，在很多方面都具有比异黄酮更好的药理活性[14]。这使我们产生了将异黄酮骨架中苷元C环上的第1位的O原子用N取代，并将其转移到异黄酮的B环上，并由此设计合成一系列的新型异黄酮的氮杂类似物并研究其降尿酸、抗炎及免疫抑制活性的设想。本项目拟合成和筛选出同时具有降尿酸、抗炎及免疫抑制活性的脱氧安息香肟类衍生物和异黄酮异喹啉类似物，并与化合物31一起作为目标化合物进行后续分子机制的研究。
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