拟研究或解决的问题
BRD蛋白是一种进化上高度保守的约含110个氨基酸的功能结构域，通过染色质的组装和乙酰化而参与信号依赖性的、非基础性的基因转录调控。BRDs也是目前已知的唯一能对赖氨酸乙酰化物特异性识别的蛋白。BRD蛋白亦可通过对转录因子等非组蛋白的乙酰化修饰而广泛参与细胞周期调控、细胞分化、信号转导等过程。通常认为组蛋白N末端赖氨酸残基的高度乙酰化与染色质松散及基因转录激活有关，而低乙酰化与基因沉默或抑制有关。Bromodomains具有广泛的生物功能，包含参与转录、调控以及高致癌融合基因重排表达。鉴于翻译后修饰作用在基因表达中的重要作用，通过对核心组蛋白的可逆修饰来调节核心组蛋白的乙酰化水平，设计小分子药物和BRD蛋白的疏水口袋结合达到抑制BRD蛋白特异性识别组蛋白赖氨酸乙酰化物，从而调控转录的起始和延伸，对肿瘤进行治疗，是本次研究的热点。
采用的研究手段
在化合物设计方面，首先通过计算机虚拟筛选的方式，运用药效团建立软件DS、Schordinger对收集的BRD4抑制剂小分子进行特征分析，统计计算，并且根据Common features建立基于BRD4配体小分子的药效团模型，同时基于目前报告的BRD4晶体符合物进行基于受体结构的药效团模型的建立。通过以上两种药效团模型对商业化合物数据库Specs库进行化合物的虚拟筛选，并且通过对接打分软件DS、Gold、Autodocking等软件对初筛化合物进行打分排名，并且与临床二期化合物IBET762进行化合物在蛋白中构象的对比分析，最终选择合理的先导化合物并进行进一步探究分析，包括合成先导化合物、先导化合物的优化以及生物活性的测试、相关衍生化合物的设计与合成以及生物测试等。
文献综述
BET亚族是bromodomain-containing protein的亚族，近几年称为新的靶点集团。BRD4是BET家族中研究最热的靶点，现已证明与大量血液以及实体瘤相关，这是由于其能调控细胞周期和凋亡中关键基因的转录延长，如c-Myc和BCl2.BET抑制剂在近年来的临床报告中具有显著的抗肿瘤活性，目前临床研究集中于白血病以及淋巴瘤，本次研究中具体讨论BRD4的生物学特征，其partner以及影响在不同类型肿瘤中。同时总结了当下BET抑制剂。组蛋白通过转录后修饰（PTM）影响染色质动力学以及核小体的装配[1]。其中一个修饰就是组蛋白乙酰化通过松开与DNA的相互作用使得染色质结构松懈，从而促进DNA修复以及复制过程。很多研究中报道了异常乙酰化组蛋白与肿瘤之间的联系，导致控制PTM的酶进一步被干扰[2]。
HAT(组蛋白乙酰化转移酶)是乙酰化标记的writer
选择性HAT抑制剂不同意研究在最近的研究中细胞活性实验中，
HDAC（组蛋白去乙酰化酶）是乙酰化标记的EASTER.
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