开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 研究内容
药品的稳定性与药品包装材料密切相关，包装材料则主要有玻璃、金属、塑料、橡胶等几类。不适宜的包装材料可能引起活性药物成分渗出、吸附，甚至发生化学反应[1]。橡胶在药品包装材料中被广泛用于制造各种塞类。由于天然胶塞存在一些弊端，制药企业现在普遍使用药用丁基胶塞。早在2009 年中福建省药品检验所承担了注射用头孢唑林钠的国家药品评价性抽验工作, 在检验工作中发现澄清度不合格问题严重[2][3]。我实习的石药集团中诺药业有限公司402车间，其主要生产注射用头孢类粉针剂，胶塞是直接接触药品的内包装材料之一。在生产、清洗、灭菌、烘干等工艺过程处理以及后续药品的贮存中，是否析出一些物质，影响产品颜色、澄清度、稳定性等指标。为了指导车间生产、保证产品质量、提高产品稳定性，以及降低市场投诉，我们对不同厂家的原料和不同厂家的胶塞进行配伍和相容性实验，考察澄清度及产品稳定性。
二、文献综述
2015版的中国药典四部相比于2010版，新增的通则中，包括了“药包材通用要求指导原则”“药用玻璃材料和容器指导原则”其中写到：作为药品的一部分，药包材本身的质量、安全性、使用性能以及药包材与药物之间的相容性对药品质量有着十分重要的影响[4]。
胶塞主要有丁基胶塞和天然胶塞两种。丁基胶塞具有热稳定性好、气密性好、内在洁净度高及耐酸碱等优良特性，故相比于天然胶塞，丁基胶塞是一种更理想的医用胶塞材料。2000年国家药品监督管理局发布国药管注[2000]462号文“关于实施《药品包装用材料、容器管理办法》（暂行）加强药品包材监督管理的通知”中明确要求，生物制品、血液制品、冷冻干燥注射用抗生素粉针剂与2002年1月1日起停止使用普通天然胶塞作为包装。故丁基胶塞广泛用于药品包装。
丁基胶塞的生产工艺流程：配料(生胶 配合剂)→混炼→成形→停放→硫化→冲边→清洗硅化→包装[5].同时在其生产过程中加入了填充剂、增塑剂、硫化剂、硫化活性剂、抗氧化剂、硅油等辅料[6]。试验表明, 橡胶塞与注射液接触时, 可能会出现橡胶塞吸收注射剂中的有效成分或者橡胶塞中的成分也可能被浸出至溶液中。这些浸出物可能会干扰有效成分的分析, 使注射液产生毒性或热原, 与药物的抗菌防腐剂相互作用导致失效, 影响制剂的化学和物理稳定性, 结果在溶液中出现粒子导致溶液出现浑浊[7]。
目前国内生产的丁基胶塞主要存在以下问题[8][9]：
- 吸附问题
- 迁移问题
- 溶液澄清度问题
- 穿刺落屑问题
- 微粒污染问题
丁基胶塞与药物相容性试验定义：指为考察药品包装材料与药物之间是否发生迁移或吸附等现象，进而影响药物质量而进行的一种试验。欧盟对该试验的定义为：材料和成分和内容物之间没有严重的相互作用导致产品效力和稳定性降低或产生毒性的证明。
胶塞与药物相容性试验的结果可以提供胶塞是否引起药物主成分的迁移、吸附甚至发生化学反应，使药物失效甚至发生严重的毒副作用，确保药物的安全、有效、均一[8]。
从近几年的检验结果来看, 某些抗生素的注射用粉针剂, 如注射用头孢曲松钠、注射用头孢唑林钠、注射用头孢噻肟钠等, 在贮存过程中存在溶液澄清度超标的出现[10]。我们对不同厂家的原料和不同厂家的胶塞进行配伍和相容性实验，考察澄清度及产品稳定性。考虑工厂的实际生产需要，采用快速相容性试验和加速实验方法，找出最适合我们车间各类头孢（头孢拉定、头孢曲松钠、头孢呋辛钠、头孢唑林钠、头孢噻肟钠等）的胶塞。
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