一、课题背景
非甾体抗炎药（NSAIDs）是一类不含有甾体结构的抗炎药，常见的非甾体抗炎药有阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、吲哚美辛、萘普生、双氯酚酸等。其中阿司匹林是应用最早，最广和最普通的非甾体抗炎药，具有解热、镇痛、抗炎、抗风湿和抗血小板聚集等多方面的药理作用。因其发挥药效迅速，药效好，超量易于诊断和处理，很少发生过敏反应等优点而被广泛使用。
研究发现，口服阿司匹林可直接刺激胃黏膜引起上腹不适及恶心呕吐，长期使用易引起胃溃疡及胃出血。为了减少阿司匹林的副作用，采用前药原理和拼合原理，将阿司匹林和对乙酰氨基酚缩合得到贝诺酯，口服对胃无刺激，在体内分解重新生成原来的两个母体药物，因此贝诺酯既具有阿司匹林的解热镇痛抗炎作用，又保持了扑热息痛的解热作用。其主要用于治疗感冒、发热、头痛、类风湿性关节炎和术后疼痛等。贝诺酯口服后在胃肠道不被水解，以原形吸收，很快达到血药浓度。吸收后很快代谢为阿司匹林和扑热息痛，分解前半衰期约为1h，作用时间较阿司匹林和扑热息痛长，主要以水杨酸及对酰胺基酚的代谢产物自尿中排除，极少量自粪便中排除。
本课题的意义在于改善和研究贝诺酯的合成工艺，并优化配置，进行工业化生产。
- 要解决的问题
确定贝诺酯的生产工艺路线，并对其进行优化。
贝诺酯的合成基本采用阿司匹林和对乙酰氨基酚为原料，阿司匹林经氯化反应得到乙酰水杨酰氯，再与对乙酰氨基酚进行酰化反应得到贝诺酯。该药的原始合成方法[2]为：阿司匹林氯化后直接滴加到对乙酰氨基酚的氢氧化钠碱性溶液中，由于分子中存在一个不稳定的酯基，使乙酰水杨酰氯易水解导致产率较低。
王文静等[3] 采用吡啶作为有机碱起催化作用合成乙酰水杨酰氯，吡啶较难除去不太适于工业生产。但其采用PEG6000作为相转移催化剂解决了酰氯水解的问题，反应时间为1h，收率为94%，极大的提高了收率，有一定工业生产价值。刘宝等[4]采用正交设计考察了溶剂、相转移催化剂、碱量、反应时间对酰化反应收率的影响。得出最佳条件为采用苯作为溶剂，PEG1000作为相转移催化剂，用5%的NaOH反应0.5h最终收率为97%，但苯毒性过大，不适于工业生产。韩立伟等[5]研究表明在制备乙酰水杨酰氯时，加入DMF后，可明显降低酰氯反应温度，当DMF质量分数为阿司匹林的5%时催化效果达到最佳。考虑苯的毒性较大，在刘宝等采用的工艺路线前提下改用甲苯代替苯作为溶剂，也可得到质量和收率都很高的贝诺酯，较适用于工业生产。
综上所述，初定生产工艺路线为：以阿司匹林和扑热息痛为原料，阿司匹林在DMF的催化下与二氯亚砜反应生成乙酰水杨酰氯，搅拌下加入到对乙酰氨基酚的碱性溶液中，控制温度为12~15℃至反应结束，过滤，洗涤得粗品。
- 可行性分析
市场需求：贝诺酯作为一种新型的抗炎，解热，镇痛药，具有口服吸收快，肠道刺激小，毒副作用低，作用时间长等特点，有较大的市场需求。
路线可行性：氯化反应过程中的二氯亚砜见水易发生水解反应，所以氯化反应必须在无水条件下进行，工业生产中可以达到该条件。氯化反应中会产生大量二氧化硫气体，可用5%~10%NaOH溶液作为吸收液吸收，在技术上可行。
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