一、课题背景
拉西地平上（三精司乐平）属于第三代高新脂性二氢吡啶类钙离子拮抗剂，Meta分析有效率达92.4%，达标率高。T/P比值达99%，24小时平稳降压，作用和缓、安全性高。
拉西地平的作用用途：扩张周围动脉，减少外周血管阻力从而降低血压。拉西地平与其他降压药物如利尿剂、beta;阻滞剂并用，降血压作用可以加强。作为高血压病的治疗药物，可单独应用或与其他降血压药物合用，如与beta;阻滞剂和利尿剂合用。
拉西地平的临床研究：【功效主治】 作为高血压病的治疗药物，可单独应用或与其他降血压药物合用，如与beta;阻滞剂和利尿剂合用。 【化学成分】 本品主要成份及其化学名称为：（E）-4-[2-[3-（羧叔丁基）-3-氧代-1-丙烯基]苯基]-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶-二甲酸二乙酯。【药理作用】 药理作用本品为二氢吡啶类钙离子拮抗剂，具高度选择性作用于平滑肌的钙通道，主要扩张周围动脉，减少外周阻力，降压作用强而持久。对心脏传导系统和心肌收缩功能无明显影响。并可改善受损肥厚左室的舒张功能，及抗动脉粥样硬化作用。可使肾血流量增加而不影响肾小球滤过率，可产生一过性但不明显的利尿和促尿钠排泄作用，因此能防止移植患者出现环孢素A诱发的肾脏灌注不足。本品为高度脂溶性，它在脂质部分沉积并在清除阶段不断释放到结合部位。这一特点使本品明显不同于其它钙拮抗药，其他钙拮抗药脂溶性低因而作用时间短。
拉西地平的市场需求：作为低副作用的降压药，在近几年的市场有着增长的需求。仅以2015年为例，销售量比14年增长23%，由此可见，在高血压人群中，拉西地平有着更出色的效果。
本课题意义在于改善和研究拉西地平的工艺，并优化配置，完成实际生产目标需求；并节省资本，达到更高效益。
- 要解决的问题
确定拉西地平的生产工艺路线，并在确定的基础上改善优化。
合成路线：拉西地平为典型的 4 -取代芳基-1, 4-二氢吡氢吡啶类化合物 , 其制备方法已在相关专利[ 6]中公开,其基本的合成方法有两种 : 一种方法是以邻苯二甲醛 、beta; -氨基巴豆酸乙酯 、三苯基膦叶立德( ylide) 为原料, 先通过 Wittig 反应形成苯基丙烯酸酯支链, 然后形成二氢吡啶环的方法来合成拉西地平[ 3]。该路线总收率为 5. 4%。这种方法的缺点是原料较贵、 收率低 ,两步反应产物都需要柱谱分离 ,耗时费力 ,生产成本较高 。另一种方法是以邻溴苯甲醛 、beta;-氨基巴豆酸乙酯、三苯基膦叶立德( ylide) 为基本原料 ,通过保护醛基 、 引入另一个醛基、 形成二氢吡啶环 、 再构建苯环上的丙烯酸酯支链共 4 个单元操作( 6 步反应) , 得到拉西地平[ 3 ], 该路线总收率小于 1%, 且合成路线长, 收率极低,各步产物需高真空蒸馏或柱色谱分离,难以工业化生产 。
鉴于上述合成路线的缺陷, 本文作者尝试了以邻苯二甲醛和 beta; -氨基巴豆酸乙酯为原料 ,采用控制温度和投料比的方法，选择性的构建单二氢吡啶环然后采用 Horner-Wadsworth-Emmons亚磷酸酯试剂制备苯基丙烯酸酯支链 , 经过两步反应合成了拉西地平 。
- 可行性分析
本文采用与专利文献完全不同的合成策略, 即先构建二氢吡啶环, 再引入丙烯酸酯侧链。同时在邻苯二甲醛与 beta;-氨基巴豆酸乙酯缩合成单二氢吡啶环的选择性反应中 ,对包括溶剂 、 催化剂、 反应温度、配料比等反应条件进行了系统的研究,尝试乙酸乙酯、 乙醇、甲醇 、 二甲基甲酰胺等质子或非质子性溶剂; 乙酸、三氯乙酸 、 三氟乙酸等有机酸催化剂 ; 邻苯二甲醛与 beta;-氨基巴豆酸乙酯( 摩尔质量比 1∶ 1 ～ 1∶ 3) 的配料比。研究发现邻苯二甲醛与 beta; -氨基巴豆酸乙酯在乙酸乙酯溶剂中, 于三氟乙酸的催化下 , 在投料摩尔质量比为1∶ 2、- 5～ 0 ℃ 条件下, 高收率得到了化合物 2。
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