一、课题背景
恶性肿瘤成为威胁人类健康的重大疾病之一，致死率仅次于心血管疾病，现有的肿瘤治疗方法包括：手术切除、放疗、化疗、靶向治疗等。手术切除效果显著，创伤大，伤元气。放疗是局部性治疗方法，可以辅助手术治疗，提高效果，有副作用。化疗是全身性治疗方法，副作用特别多。靶向治疗是一种新兴的治疗手段，比化疗更精准，所以副作用比化疗小很多，效果比化疗更显著。
1971年，Folkman在大量临床实践和试验积累的基础上提出了肿瘤生长依赖于血管生成的假说：肿瘤在形成的早期阶段由于缺乏新生血管，直径限制在2～3 mm，细胞个数不超过100万个；只有在肿瘤细胞分泌的肿瘤血管生成因子的介导下进入血管生成期，获得充足的氧和养料供应后，肿瘤才能迅速生长；而基于阻断肿瘤血管生成因子的抗血管生成可以作为新的肿瘤治疗手段。涉及肿瘤血管生成的生长因子有很多，其中血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor ，VEGF）及其受体VEGFR-2作用较强，是抗肿瘤血管生成研究的主要靶点[1]。VEGF家族成员主要有VEGF-A，VEGF-B，VEGF-C，VEGF-D，VEGF-E，和胎盘生长因子PIGF。VEGF家族除了影响血液淋巴循环系统外还对其他器官系统例如神经系统、肺、肾脏等起到重要作用。它们可以选择性地结合VEGFR-2结合，VEGFR-2是一类酪氨酸激酶跨膜蛋白，主要存在于血管内皮细胞中，包括VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3，其中在血管内皮细胞中以VEGFR-2为主。当VEGF与相应的VEGFR-2结合时，诱导受体发生二聚化，进而激活受体胞内结构域中酪氨酸残基发生自磷酸化。磷酸化的酪氨酸和周围氨基酸残基组成下游因子的结合位点，并启动各种胞内信号转导途径，激活下游级联反应，从而引起内皮细胞功能变化[2]。VEGFR-1在胚胎过程中可以调节VEGF-A与VEGFR-2结合，从而促进血管生成，还在造血祖细胞招募和单核细胞迁移中起到重要作用[3]。VEGFR-2和VEGFR-3主要调节血管和淋巴管内皮细胞的功能。VEGF-A，VEGF-B和PIGF对血管生成有着非常重要的作用，其中以VEGF-A与VEGFR-2的结合在肿瘤血管生成最常见[4]。VEGFR是一种膜镶嵌蛋白，包括胞外结构域、跨膜结构域和胞内酪氨酸激酶结构域，当VEGF与VEGFR结合后，受体发生同源或异源二聚化，酪氨酸残基发生自磷酸化，激活下游多个级联反应，引起相关功能变化。
现在靶向VEGF/VEGFR-2通路的药物主要有抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂。其中贝伐单抗(Bevacizumab) 是FDA批准的第一个用于抗血管生成以治疗癌症的药物。贝伐单抗可以连接并中和人VEGF-A和生物活性蛋白水解片段[5]，阻断VEGF-A和VEGFR-2的结合，进而起到抑制肿瘤血管生成的作用。目前已批准上市的VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂有：索拉菲尼（Sorafenib），苏尼替尼（Sunitinib），范得他尼（Vandetanib），帕唑帕尼（Pazopanib）等。但患者对这类药物的耐药日益明显。
图一、部分获批上市的VEGFR-2抑制剂
NF-kappa;B是一组重要的转录因子，参与细胞中多种生理过程，具有复杂的调节机制，近年来，研究表明NF-kappa;B在肿瘤发生发展过程中具有重要作用。NF-kappa;B通路的异常激活可导致一系列与肿瘤相关基因的异常表达，从而抑制肿瘤细胞凋亡，增加肿瘤对VEGFR-2等抑制剂的耐药性、使VEGF等细胞因子分泌增加从而促进肿瘤血管生成及肿瘤转移。有的NF-kappa;B抑制剂研究策略主要针对抑制IKK蛋白激酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂和Ikappa;B泛素化阻滞剂；阻断NF-kappa;B核转位；NF-kappa;B与DNA结合的阻断等等。具体的药物有硼替佐米、Curcumin、JSH-23等（图2）
图二、NF-kappa;B抑制剂的化学结构
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