1.拟研究
具有抑制HR修复功能的新型PARP-1抑制剂的设计、合成以及活性
2.背景
放疗作为抗肿瘤治疗的主要手段之一，不仅能独立应用，还能与其他治疗方式联合应用。 由于其特有的治疗性质，一直倍受学者们关注。 放疗的主要机制是通过损伤肿瘤细胞 ＤＮＡ 并抑制其复制达到治疗目的。 由于肿瘤细胞的抗辐射特性，不仅影响其预期治疗效果，也限制了临床应用。 因此，降低肿瘤细胞 ＤＮＡ 损伤修复，提高肿瘤细胞的放射敏感性，是肿瘤放疗研究方向之一。 ＰＡＲＰ 是一种非组蛋白染色体蛋白质，广泛存在于真核细胞中。 近年来研究发现 ＰＡＲＰ１ 在 ＤＮＡ 损伤修复、细胞凋亡、增殖、分化等方面发挥重要作用，因此抑制 ＰＡＲＰ１ 活性可抑制其介导的ＤＮＡ 损伤修复，对提高肿瘤放射敏感性具有潜在应用价值。[1]
2.1 ＰＡＲＰ１ 的结构与功能
ＰＡＲＰ 超家族是一类存在于所有真核细胞中的酶。 目前已知其家 族 有 １７ 个 成 员，ＰＡＲＰ１ 是此家族中结构与机制研究最深入的一种。 ＰＡＲＰ１ 由 １ ０１４ 个氨基酸残基组成，相对分子质量为 １１６ｋＤ，主要位于编码蛋白基因的启动子区域、核仁及端粒。 ＰＡＲＰ１含有 ３ 个结构域，即 ＤＮＡ 结合结构域，含有 ２ 个同源锌指结构 ＺｎⅠ、ＺｎⅡ参与识别 ＤＮＡ 的损伤［；第 ３ 锌指结构ＺｎⅢ介导 ＰＡＲＰ１ 与 ＤＮＡ 的结合及调节其催化活性；核定位信号区，位于第二和第三锌指结构之间。 ＤＮＡ 结合结构域表现为与某些 ＤＮＡ 结构（单链断裂、双链断裂、交联、核小体）优先结合。 中央的自我修饰结构域，包括一个亮氨酸拉链 模 体 和ＢＲＣＴ 结 构 域， 主 要 进 行 蛋 白 质 的 自 我 修饰。 催化结构域位于羧基末端，包含 ＷＧＲ 结构域，有合成烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的结合位点和合成聚腺苷二磷酸核糖的催化位点，促进不同的结构域与 ＤＮＡ 之间的相互作用。
2.2作用机制以及与HR(同源重组）的关系
合成致死效应：１９２２ 年，Ｂｒｉｄｇｅｓ 在果蝇中观察到一种遗传现象，并于 1964年由 Dobzhnask 将其命名为合成致死。 合成致死是指当2个基因中任何一个基因突变单独发生时细胞不发生凋亡，而两者同时突变时就会导致细胞死亡。 2005年，Farmer 等 及 Ｂｒｙａｎｔ 等 体外研究发现，与含有 ＢＲＣＡ１ 及 ＢＲＣＡ２ 的细胞相比，存在 ＢＲＣＡ １/２基因突变造成 ＨＲ 缺陷的细胞对 ＰＡＲＰ１ 抑制剂敏感。 这种现象被归结为合成致死。 通常，在外源性 ＤＮＡ 损伤的情况下，持续分裂的细胞不断暴露于 ＰＡＲＰ１ 抑制剂，导致 ＨＲ 活动增强，被认为是 ＤＮＡ 复制叉停滞或崩溃，不进行 ＳＳＢ 修复的原因。 这种必须通过 ＨＲ 途径进行损伤修复的行为，表现出 ＰＡＲＰ１ 抑制剂对 ＨＲ 缺陷细胞的选择性致死。ＰＡＲＰ１ 抑制剂已经被证明在结肠癌细胞中对微卫星不稳定造成的 ＭＥＲ１１ 基因的移码突变导致 ＨＲ 缺陷的细胞敏感。 Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ 等研究发现，ＰＡＲＰ１ 抑制剂对 ＡＴＭ基因突变的淋巴瘤细胞有选择性致死作用。 同时，体内外实验也发现 ＰＡＲＰ１ 抑制剂对 ＰＴＥＮ 及 ＲＡＤ５１ 缺陷的肿瘤细胞同样敏感。
2.3 HR修复的机制
HR修复的机制非常复杂，涉及到大量的蛋白，包括RAD51及其类似体、RAD52、RAD54、BRCAl、
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