课题名称 Hsp90-Cdc37蛋白-蛋白相互作用抑制剂的设计、合成和生物活性评价课题性质 radic;基础研究 应用课题 设计型调研综述理论研究开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）一、拟研究或解决的问题1. 新型Hsp90-Cdc37蛋白-蛋白相互作用抑制剂的发现、合成及生物活性研究。
基于天然产物雷公藤红素的结构信息建立Shape筛选模型，对天然产物化合物库进行虚拟筛选，分析构效关系，探索相互关系规律及可能的作用机制，为Hsp90-Cdc37蛋白-蛋白相互作用新型结构的抑制剂的发现及丰富化学结构信息奠定基础。
2. 对雷公藤红素进行初步的结构优化及改造，分析该类化合物结构与Hsp90-Cdc37蛋白-蛋白相互作用的构效关系，旨在发现活性更高的Hsp90-Cdc37蛋白-蛋白相互作用抑制剂。
二、研究手段1. 基于ROCS软件算法的Shape模型构建；2. 生物膜干涉（Biolayer interferometry，BLI）实验；3. 均相时间分辨荧光（Homogeneous Time-Resolved Fluorescence，HTRF）；4. MTT抗肿瘤增殖活性实验；5. Western Blot蛋白质印迹实验；6. LibDock分子对接。
三、文献综述热休克蛋白90（Heat shock protein 90，Hsp90）是在真核细胞内普遍存在的一类保守的分子伴侣蛋白，其功能为确保蛋白质的正确折叠、促进其构象成熟并维持其正常的生物活性，在蛋白质的转运、折叠、装配及降解过程中均发挥着重要作用1。
已发现的Hsp90客户蛋白（Client proteins）包括激酶类、转录因子类以及甾体激素受体类等，其中大多数与肿瘤细胞的增殖或细胞抗凋亡能力的调控等信号传导通路密切相关2。
抑制Hsp90可直接促进其客户蛋白的降解，干扰甚至阻断多条相关信号通路，从而抑制疾病进展。
因此长期以来，Hsp90一直被作为肿瘤治疗的关键靶点之一3, 4。
Hsp90蛋白以二聚体形式存在，共由三个主要结构域构成：N端三磷酸腺苷/二磷酸腺苷（Adenosine triphosphate/adenosine diphosphate，ATP/ADP）结合区域（N-terminal binding domain，NBD），M端客户蛋白结合区域（Middle domain，MD）及C端二聚化区（C-terminal domain，CTD）5。
其构象和活性受ATP结合状态的调节。
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