{title}{title}
一、选题的研究依据及意义
羧甲司坦片为广州白云山制药总厂在产产品，为2010版中国药典（二部）收载，但制剂质量标准中无有关物质检查项。经查阅各国药典，仅EP8.0、BP2014、JP16收载羧甲司坦原料的质量标准，均未收载该品种制剂的质量标准。以上4国药典关于该品种的原料标准中，有关物质检查项均采用TLC法。然而，TLC法灵敏度低、重现性不佳；为了提高羧甲司坦片的质量控制水平，现拟建立灵敏度高、准确度和重现性好的HPLC法来控制该品种的有关物质。因此，在查阅文献的基础上，拟建立反相离子对色谱法，并进行方法学研究，用于控制羧甲司坦片中的有关物质。
二、羧甲司坦研究发展概况
羧甲司坦（carbocistein），中文别名又称醋硫丙氨酸、安溴醇、溴环己胺醇、痰之保克，CAS号为NO.2387-59-9，分子式为C5H9NO4S，分子量为179.19,为粘液调节剂。主要是在细胞水平影响支气管腺体的分泌,使痰液的粘滞性降低,易于咯出。临床适用于慢性支气管炎、支气管哮喘、咽炎、喉头炎、肺结核、肺癌等呼吸道疾病引起的痰液粘稠、咳痰困难及有痰栓形成者。其制剂有羧甲司坦口服液、羧甲司坦片和羧甲司坦分散片等。
经查各国药典，得到羧甲司坦原料检查方法比对如下：
各国药典羧甲司坦原料检查方法
|
药典 项目 |
ChP2010 |
EP8.0 |
BP2014 |
JP16 |
|
半胱氨酸 |
与亚硝基铁氰化钠反应后比色，限度0.05% |
－ |
－ |
－ |
|
其他氨基酸 |
TLC，展开剂：正丁醇－冰醋酸－水（3：1：1），茚三酮显色，限度：单杂0.5% |
TLC，展开剂：正丁醇－冰醋酸－水（3：1：1），茚三酮显色，限度：单杂0.5% |
TLC，展开剂：正丁醇－冰醋酸－水（3：1：1），茚三酮显色，限度：单杂0.5% |
TLC，展开剂：正丁醇－冰醋酸－水（3：1：1），茚三酮显色，限度：单杂0.2% |
（注：1.其他氨基酸，EP8.0、BP2014均称为茚三酮反应阳性物质，JP16称有关物质。
2.半胱氨酸只有ChP2010控制，可能因为用TLC法检查时，半胱氨酸也会包括在里面，所以其他三种药典均未单独控制。）
目前应用的羧甲司坦及其制剂并无有关物质检查的标准方法，《中国药典》2000年版以及2005年版二部中羧甲司坦原料的有关物质检查采用目视比色法，只检查半胱氨酸，且该法只能定性不能定量，操作过程烦琐。此外，羧甲司坦只有紫外末端吸收，通常氨基酸类物质的检测需经过柱前或柱后衍生反应而进行，耗费较多的时间，操作较为繁琐。
21世纪对羧甲司坦的质量研究更加深入，有文献报道采用HPLC蒸发光散射检测法、柱前衍生荧光检测法测定其含量和有关物质；现多采用HPLC及反相离子对色谱法测定有关物质。
经查阅文献，采用反相离子对液相色谱法在215nm波长处检查半胱氨酸和未知杂质以及测定羧甲司坦的含量，专属性强，操作简便，结果准确可靠，重现性好，检查半胱氨酸的同时还增加了对未知杂质的检查，能更好地反映羧甲司坦的质量。
目前对于羧甲司坦有关物质的研究项目包括：色谱条件的选择、确认；专属性；检测限、定量限；线性及范围；仪器精密度、重复性；中间精密度；供试液和自身对照溶液的稳定性；耐用性。
三、研究手段及实验方案
1.研究手段
采用反相离子对色谱法。
2.实验方案
2.1系统适用性
取系统适用性溶液，进样，记录图谱，羧甲司坦和杂质峰的分离度应ge;1.5。
2.2专属性
2.2.1辅料干扰试验
取水注入液相色谱仪，记录色谱图。取空白辅料混粉的水溶液注入液相色谱仪，记录色谱图。水和空白辅料在主峰和杂质保留时间处应无干扰。
2.2.2强制降解试验
取羧甲司坦片或细粉、辅料混粉，按强制降解试验条件（光照破坏、高温破坏、高湿破坏、酸破坏、碱破坏、氧化破坏）进行试验。
2.3检测限与定量限
一般采用信噪比法。
可接受标准：检测限：杂质峰与噪音峰信号的强度比应不得小于3。定量限：杂质峰与噪音峰信号的强度比应不得小于10。另外，取2份定量限浓度的溶液，分别连续进样3针。
2.4线性关系试验
配制相对浓度为5%、20%、80%、100%、120%、160%（相对于自身对照浓度）的系列溶液。取该系列溶液进样，记录色谱图，以浓度为横坐标，峰面积为纵坐标，绘制标准曲线。
2.5精密度
2.5.1仪器精密度
取自身对照溶液，连续进样6次，记录图谱，计算RSD。可接受的标准不得大于2.0%。
2.5.2重复性
配制6份杂质浓度相同的供试品溶液，由一个分析人员在尽可能相同的条件下进行测试，所得6份供试液杂质含量的相对标准偏差应不大于15%。
2.5.3中间精密度
配制6份杂质浓度相同的供试品溶液，分别由两个分析人员在不同时间、使用不同仪器，按照测定法测定同一样品的有关物质，所得12个杂质含量数据的RSD不大于20%。
2.6溶液稳定性
取供试品溶液，分别于10℃样品室中放置0、1、2、3、4、5、6、7、8小时后进样，记录色谱图，观察主峰峰面积变化并计算RSD，观察主要杂质及总杂质峰面积变化并计算RSD，观察是否有新杂质。确定溶液是否稳定，不稳定的应注明立刻进样。取自身对照溶液同法测定。
2.7耐用性
分别考察流动相比例pH值变化、柱温变化、检测波长变化、庚烷磺酸钠浓度变化以及采用二根不同批号的色谱柱进行测定时，仪器色谱行为的变化，每个条件下各测试两次。提供不同柱分离的色谱图（计算理论板数、分离度及拖尾因子），分别计算样品中杂质含量和柱间的相对标准偏差。
四、目标及工作进度
1.目标
完成色谱条件的选择和确认、方法学验证以及样品的检验。
2.工作进度
2.1查阅文献、制订研究方案（2015/03/10~2015/03/31）
2.2研究内容（2015/04/01~2015/05/15）
色谱条件的选择、确认；专属性；检测限、定量限；线性及范围；仪器精密度、重复性；中间精密度；供试液和自身对照溶液的稳定性；耐用性（波长、流速、柱温、离子对试剂的浓度、pH值）；样品的检验
2.3毕业论文撰写、答辩ppt制作（2015/05/16~2015/05/31）
2.4毕业论文答辩（2015/06/01）
五、参考文献
1.毕惠嫦,钟国平,汤铮.高效液相色谱法测定人血浆中羧甲司坦浓度.中国医院药学杂志,2005,25(9):828-830
2.刘靖,秦崇臻,李慧.HPLC-MS／MS测定人血浆中羧甲司坦的浓度及其生物等效性研究.中南药学,2012,10(2):114-117
3.王晓娟,王荣,邓冲.柱前衍生HPLC-FLD法测定人血浆中羧甲司坦.药物分析杂志,2008,28(3):372-275
4.李婵,傅强,杨建婷.HPLC-MS法测定人血浆中羧甲司坦浓度.西安交通大学学报(医学版),2009,30(4)
5.卢丹.速释羧甲司坦片的工艺研究.华西药学杂志,1999,14(1):4-6
6.余琼娥,叶放.HPLC测定羧甲司坦及其制剂有关物质.药物分析杂志,2006,26(2):260-262
7.赵雪梅,黄秀明.反相离子对色谱法测定羧甲司坦的含量及有关物质.中国药品标准,2007,8(2):60-63
8.谭少云,叶放,陈溪.HPLC法测定羧甲司坦无糖口服溶液中羧甲司
坦的含量及有关物质.广东药学院学报,2009,25(1):52-55
9.李可鹏,胡梅,晁若冰.羧甲司坦中杂质的分离和鉴定.药物分析杂
志,2014,34(4):707-710
10.李锐.高效液相色谱法测定羧甲司坦片的含量.中国药师,2006,9(6):505-506
11.赵雪梅,杨颖,黎志芳.反相离子对色谱法测定羧甲司坦片
和口服溶液中羧甲司坦的含量.中国药品标准,2000,l(2):37-39
12.陈秀琳,许永鹏.高效液相色谱法测定羧甲司坦颗粒剂中羧甲司坦的含量.海峡药学,2002,44(4):13-14
13.陈秀琳,郑小力.HPLC-ELSD法测定羧甲司坦颗粒中羧甲司坦的含量.中国药品标准,2006,7(3):62-64
14.余琼娥,张彬.羧甲司坦分散片的溶出度测定.广东药学,2005,15(2):47-48
15.杨昭鹏,曾文珊,杨晓晖.脑蛋白水解物注射液的质量研究（Ⅱ）.药物分析杂志,2003,23(2):106-108
资料编号：[387308]
一、选题的研究依据及意义
羧甲司坦片为广州白云山制药总厂在产产品，为2010版中国药典（二部）收载，但制剂质量标准中无有关物质检查项。经查阅各国药典，仅EP8.0、BP2014、JP16收载羧甲司坦原料的质量标准，均未收载该品种制剂的质量标准。以上4国药典关于该品种的原料标准中，有关物质检查项均采用TLC法。然而，TLC法灵敏度低、重现性不佳；为了提高羧甲司坦片的质量控制水平，现拟建立灵敏度高、准确度和重现性好的HPLC法来控制该品种的有关物质。因此，在查阅文献的基础上，拟建立反相离子对色谱法，并进行方法学研究，用于控制羧甲司坦片中的有关物质。
二、羧甲司坦研究发展概况
羧甲司坦（carbocistein），中文别名又称醋硫丙氨酸、安溴醇、溴环己胺醇、痰之保克，CAS号为NO.2387-59-9，分子式为C5H9NO4S，分子量为179.19,为粘液调节剂。主要是在细胞水平影响支气管腺体的分泌,使痰液的粘滞性降低,易于咯出。临床适用于慢性支气管炎、支气管哮喘、咽炎、喉头炎、肺结核、肺癌等呼吸道疾病引起的痰液粘稠、咳痰困难及有痰栓形成者。其制剂有羧甲司坦口服液、羧甲司坦片和羧甲司坦分散片等。
经查各国药典，得到羧甲司坦原料检查方法比对如下：
各国药典羧甲司坦原料检查方法
以上是毕业论文文献综述，课题毕业论文、任务书、外文翻译、程序设计、图纸设计等资料可联系客服协助查找。
