开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
（一）研究目的：
多西紫杉醇（Docetaxel）作为第一个半合成的紫杉烷类抗肿瘤药物，具有独特的抗肿瘤作用机制，作用于肿瘤细胞增殖的M期，促进微管区的聚合及抑制微管区的解聚，形成稳定的非功能性微管束，破坏纺锤体的正常功能，抑制肿瘤细胞的分裂和增殖，最终杀死肿瘤细胞。多西紫杉醇水溶性比紫杉醇好，更容易被细胞摄取，在细胞内滞留的时间更长，其抗肿瘤活性为紫杉醇的1.3～12倍，是目前治疗乳腺癌的一线重要药物。此外，临床研究结果表明，多西紫杉醇对其它多种肿瘤如黑素瘤、卵巢癌、头颈癌等，也显示具有良好作用效果。
很多研究发现，多西紫杉醇药动学（PK）/药效学（PD）参数是预测药物毒性和疗效的重要指标。临床上，多西紫杉醇通常按照75mg/m2滴注一小时，每3周一次的方案给药。药动学研究发现，多西紫杉醇在肝脏经CYP3A同工酶羟基化代谢，而这类酶的活性受遗传或种族的影响,在不同患者个体存在很大变异，如酶活性降低会导致CL降低，从而造成药物在体内蓄积，诱发毒性反应。多西紫杉醇药动学在患者个体间的大幅度变异，要求临床用药个体化。传统的个体化给药需要全时程监测患者血药浓度，频繁采血会对患者造成很大程度不适，且药物监测的费用高，群体药动学研究是获得给药剂量个体化所必需信息的重要方法。利用群体药动学分析方法，可以根据从患者群体中收集的零散资料估算药动学参数的群体典型值及个体间和个体内变异。
本研究旨在开发多西紫杉醇在乳腺癌患者的群体药动学模型，探明其群体药动学特征，利用NONMEM法计算多西紫杉醇药动学参数均值和患者个体间变异，鉴别影响多西紫杉醇药动学的各种可能变异因素，并将模型应用于指导个体化给药。研究结果对于减少乳腺癌患者多西紫杉醇化疗的毒性，改善病情控制，提高乳腺癌患者的存活率，具有极其重要的临床实际意义，同时也因填补在乳腺癌患者人群研究的空白而具有较高的学术价值；此外，通过个体化用药还能减少药物不良反应以及处理不良反应所需要的大量卫生和经济资源，也具有间接经济效益。
（二）国内外研究现状
多西紫杉醇作为治疗窗比较窄的药物，其群体药动学研究得到了持续关注。Bruno R等 在西方人群进行的群体药动学研究发现，多西紫杉醇在体内的清除率与患者血浆白蛋白水平、肝功能、alpha;-酸性糖蛋白水平、人体表面积等个体因素密切相关，多西紫杉醇首周期的药动学参数是其血液学毒性以及液体潴留的预测指标。 Koolen SLW等利用NONMEM法研究了静注或口服多西紫杉醇合并使用抗病毒药利托那韦的肿瘤患者的群体药动学，多西紫杉醇静注给药为75mg m-2或100mgm-2发现利托那韦不仅可以促进多西紫杉醇的肠内吸收而且可以抑制其在体内的清除。利托那韦可以使多西紫杉醇的肠吸收利用度增加大约19-39%，其增加多西紫杉醇的肝摄取，抑制多西紫杉醇的清除成浓度依赖性，抑制常数为0.028ug mL-1，最大可以抑制超过90%的多西紫杉醇的清除率。Hironobu Minami等通过纳入中等至严重程度肝功能失调的各种肿瘤患者建立了其应用多西紫杉醇的群体药动学模型。共200个患者给予多西紫杉醇单药或联合治疗（60 mgm-2 /3周，静注60min, 肝损害或合并用药的患者给药时间及剂量有所调整）。通过NONMEM程序利用零级吸收一级消除的三室开放模型分析患者血浆药物浓度与时间曲线。200例患者中有61例体内转氨酶升高，40例碱性磷酸酯酶升高。结果发现，人体表面积、白蛋白、alpha;-酸性糖蛋白以及肝功能与多西他赛的体内清除密切相关。相较肝功能正常或只有轻度肝损伤的患者，具有2-3级转氨酶水平升高及碱性磷酸酯酶水平升高的患者其多西紫杉醇的体内清除率分别降低22与38%。NONMEM法得出的群体药动学模型与实验数据吻合良好，且引导程序保证了模型的稳定性。此模型可以应用于肿瘤学案例，基于此模型，针对具有2-3级转氨酶水平升高及碱性磷酸酯酶水平升高的患者，多西紫杉醇的给药剂量应该比常规剂量分别减少约20与40%。Slaviero KA[25]研究开发了多西紫杉醇（40 mg m-2/1周) 在晚期癌症患者的群体药动学模型，结果显示细胞色素P450 3A4活性以及肝功能对多西紫杉醇每周给药的药动学有影响。
以上研究均是在西方种族肿瘤患者进行的研究，针对中国乳腺癌患者群体的药动学研究还未见相关报道，由于种族差异，在西方人群建立的多西紫杉醇群体药动学模型不适用于中国患者个体化给药。随着乳腺癌的发病几率逐年提高，我国正积极探讨应用多西紫杉醇（单用或与其他药物联用）治疗复发或难治性、晚期或转移性等各类乳腺癌患者的最佳路径，并报道了多西紫杉醇的临床疗效及观察到的毒副反应。
（三）论文实验方案进度及预期效果
1、研究内容：
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