开题报告内容:(包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述,不少于2000字)
一、课题背景
1.产品用途
拉西地平(lacidipine)又名乐息平、Lacipil等,是二氢吡啶类血管选择性钙拮抗剂,化学名称为(E)-4-[2-(3-羧叔丁基-3-氧代-1-丙烯基)-苯基]-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶-二甲酸二乙酯,降压效果好,作用时间长,且耐受性良好,为治疗轻、中度原发性高血压的首选药物之一,拉西地平(4mg,qd)与硝苯地平(20mg,bid)和阿替洛尔(50mg,qd)降压作用相同,但阿替洛尔不能用于左心功能不全或有窦房、房室传导阻滞的患者。拉西地平作用强于氢氯噻嗪,有无明显的低钾效应。长期应用拉西地平可降低左室舒张末期压力,改善左室舒张功能,使左室肥厚和增大受到抑制;治疗剂量拉西地平对窦房和房室传导无影响。拉西地平口服和静脉给药均有效。口服后该药通过肝脏代谢,肝功能不全患者应减少剂量。
- 产品结构式
3.质量标准
拉西地平为白色或类白色结晶性粉末,含量99%。
- 工艺路线
- 要解决的问题
传统工艺以氯乙酰氯为原料,经消除反应、取代反应、环合Michael反应制得拉西地平,总收率10.8%。在此合成工艺中,后处理复杂,其中用到柱层析分离,对工业化生产要求较高。
本工艺以三苯基膦、氯乙酸叔丁酯等为原料,经季膦化、中和得三苯基膦烯乙酸叔丁酯、与邻苯二甲醛缩合得3-(2-甲酰基苯基-2(E)-丙烯酸叔丁酯、与3-氨基丁烯酸乙酯环合等四步反应得拉西地平粗品,再经重结晶得拉西地平成品。工艺中产生的主要副产物包括氯化钠、三苯氧磷、水、氨。本工艺避免了柱层析分离,各步骤产物易分离,总收率25.6%,高于传统工艺,相对符合工业化生产要求。
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