开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 课题背景
存在于三羧酸循环中的异柠檬酸脱氢酶1（isocitrate dehydrogenase 1, IDH1）可催化氧化脱羧反应，并将异柠檬酸底物转化为alpha;-酮戊二酸（alpha;-KG），此反应是三羧酸循环的限速步骤，有着重要的意义。而近些年的研究发现，当体细胞内的IDH1基因突变时则导致此功能缺失，从而将a-KG转化为致瘤代谢物D-2-羟戊二酸(jD-2-hydroxyglutarate, D-2HG)。
一些研究表明随着D-2HG的积累，会导致甲基胞嘧啶双加氧酶2(TET2)或另一个a-KG依赖双加氧酶的功能被破坏，进而促进DNA或者组蛋白过甲基化作用。 D-2HG已经被观察到可以激活许多细胞和体内模型的EGLN,造成低氧诱导因子(HIF-1a)降解，刺激肿瘤生长。Turcan等团队的研究表明，在IDH突变细胞中以病理学DNA甲基化为靶点能够诱导过甲基化的突变IDH逆转并且阻碍分化，使肿瘤得到控制。最终研究也证明突变IDH1可以作为治疗癌症的新靶点，而IDH1抑制剂应运而生。
IDH抑制剂根据作用靶点分为突变IDH1抑制剂、IDH2抑制剂和IDH1/IDH2抑制剂3类。自从Agios 制药公司率先研发出第1个IDH1抑制剂AGI-5198 和第1个IDH2抑制剂AGI-6780后，IDH抑制剂的研发项目便逐渐被越来越多的研发机构提上日程，目前可查知的IDH1抑制剂结构已有数十种，典型的母核结构有7‑苯基乙基氨基‑4H‑嘧啶并[4,5‑D][1,3]噁嗪‑2‑酮化合物和吡啶‑2(1H)‑酮喹啉酮衍生物。尽管如此，但这并不是IDH1抑制剂科研的尽头，随着现今癌症的高发以及变异，IDH1抑制剂在抑制癌症上仍然有相当大的科研潜力，而本次课题将要做的即是IDH1抑制剂新结构的设计、合成以及生物活性测试，拟达到的目标是合成出3-5个结构经谱图确证的新型mIDH1抑制剂。
- 要解决的问题
预计本实验需要解决的问题有以下：（1）初始根据母核结构衍生出来的化合物在实际情况中并非都能做出来，这其中需要根据原料问题以及合成路线的可行性问题进行初步筛选以得到尽可能符合实际的药物结构；（2）拟合成路线的设计，合成中所用原料除必要化合物外应尽量具有普遍廉价的特质并且还要综合考虑实际实验条件以对初筛选的化合物结构作进一步筛分；（3）实验仪器的使用问题，因为本课题涉及到谱图的应用以及药物生物活性的测试，则对于个人而言必将会有相当的一部分未接触过的仪器成为困难的一部分，需要学习后才能操作；（4）相关结构合成后难以分离或者生物活性低而导致实验失败的问题，这个问题属于不可预估的范畴，一旦面临于此则意味着关于此结构的所有努力作废，唯一的解决办法只能是最初的时候能得到尽可能多的药物结构以弥补空缺。
- 可行性分析
首先，此项研究已有前期工作基础。其次，实验条件已经成熟，实验室内的器具以及待采用的原料均易获得，只要安排好操作人员以及实验日程，实验即可操作。再者，实验室间可以相互协作以获得需要的帮助，对研究极为有利。综上，本课题具备相当的可行性。
- 研究工作计划
2月28日—3月20日：完成文献查阅、开题报告以及任务书等前期工作。
3月21日—5月10日：完成设计出的实验并获得经过谱图验证以及生物活性测试合格的样品。
5月11日—5月20日：完成毕业论文的撰写工作。
5月21日—6月04日：完成毕业论文的评阅、答辩与修改工作。
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