开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
摘要：达比加群酯(dabigatranetexilate，图1)，化学名为3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯，系由德国BoehringerIngelheim公司研发的新型口服抗凝血药，是达比加群的前提药物口服后经肝脏代谢成达比加群发挥效果，属于非肽类凝血酶抑制剂。该药于2008年 4月首次在德国和英国上市，商品名 Pradaxa。
研究前景：近些年来，随着血栓栓塞性疾病的发病率、致残率和死亡率的增加，寻找有效的预防血栓和溶解血栓的药物和方法越来越引起人们的重视。而传统的抗凝血药物肝素和水蛭素等口服无效只能通过注射给药，使用很不方便，不适合患者在家给药。所以可以口服的小分子非肽类药物是研究的热点课题。作用于因子Ⅱa靶点的直接凝血酶抑制剂达比加群酯与大分子药物以及华法林相比具有诸 多优点：抗凝作用不依赖于抗凝血酶，相对于华法林具有良好的剂效关系，口服起效快、半衰期短，与食物和药物之间基本不发生相互作用，口服使用无需监测常规凝血指标，可以减少因用药不当造成的药物疗效下降或者出血等不良事件，具有更加可预测的药动学特性、更好的药效以及更高的安全性，为血栓患者带来了新的希望。
血液凝固是由一系列凝血因子参与的复杂的蛋白质水解活化的连锁反应过程，包括内源性凝血和外源性凝血两条途径（图2）。内源性凝血途径是由凝血因子Ⅶ与受损伤血管内皮带负电荷的胶原表面接触而被激发的。外源性凝血途径是从组织受损伤释放组织因子激活凝血因子Ⅶ开始的。然后，两条途径形成通路。使因子Ⅹ被活化为Ⅹa，并与因子Ⅴ由Ga2 连接于磷脂表面，形成凝血激酶原激活物，并使凝血酶原转化为凝血酶（因子Ⅱa），继而激活胶溶状态的纤维蛋白原转化为凝胶状态的纤维蛋白凝血块。某些凝血因子是抗凝血药物作用的靶点。凝血酶（因子Ⅱa）是丝氨酸蛋白酶，也是凝血级联反应中的关键酶。凝血酶是一种“胰蛋白酶样”丝氨酸蛋白酶蛋白质，在凝血作用第一级联反应中，凝血酶原即凝血因子Ⅱ被蛋白 水解性切除生成凝血酶，凝血酶促使可溶性的纤维蛋白原转化为纤维蛋白单体，最终纤维蛋 白单体相互聚合形成不溶于水的交联纤维蛋白多聚体（不溶性的纤维蛋白），同时激活凝血因子 Ⅴ、Ⅷ、Ⅺ，并继续刺激产生凝血酶。各种凝血因子与凝血酶协同作用，促进发生凝血 级联反应，从而达到止血的目的。此外，因子Ⅱa还可以活化血小板，从而启动凝血过程， 是抗凝药开发的重要靶点。
合成思路 ：利用逆合成分析法，达比加群酯大致上有两种合成方案。
方案A：
将达比加群酯1从苯并咪唑环切断，将其开环可以得到3-【(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯2和N-(4一氰基苯基) 】甘氨酸3这个两个分子片段。对2进行片段逆合成分析，可以通过6和7进行构建。化合物6与4-甲氨基-3-硝基苯甲酸进行酰胺化反应得到中间体2或中间体2的盐酸盐。其不同之处在于酰胺化反应未成盐酸盐的纯化需要经过柱层析，而成盐酸盐后可无需纯化直接进行下一步反应。中间体2通过Pd／C高压催化加氢制得重要中间体8，该方法使用昂贵的Pd／C催化氢化还原，使用易燃的氢气作还原剂，反应需在高压下进行，还原得到的中间体8也为油状混合物，含有25％左右的杂质。或者使用甲酸铵和5％的Pd／C对中间体2的盐酸盐进行还原，则可以提高收率至64％，并且杂质降低到10％。或者使用保险粉对中间体2的盐酸盐进行还原得到中间体8，该方法可以得到纯度为95％的产品，收率则进一步提高至81％。接着，中间体8与N-(4-氰基苯基)甘氨酸进行关环反应可以制备中间体9。目前比较常用的方法 是使用缩合剂CDI(N，Nrsquo;-羰基二咪唑)在四氢呋喃中将中间体8与N-H-氰基苯基)甘氨酸合环得到中间体9，收率为90％左右。目前常用的方法是使用中间体9与盐酸甲醇溶液反应后再和碳酸铵进行反应后重结晶得到中间体10。该方法只需常温进行反应，且无需柱层析，进行重结晶就可得到较纯的产物。最后，中间体10与氯甲酸正己酯进行缩合得到目标化合物1， 即达比加群酯。该反应的溶剂为氯仿，THF／水或丙酮／水的混合溶剂，缚酸剂可以为碳酸钾，氢氧化钾或三乙胺。反应的粗产物最终通过柱层析或乙酸乙酯重结晶得到较纯的产物，收率为 80％~90％。
方案B：
将达比加群酯1从苯并咪唑环外切断，则可以得到片段4与片段5。对片段4进行片段逆合成分析，可以通过8和11进行构建。 片段5则是通过化合物12与氯乙酸正己酯进行缩合得到。对于片段4的合成，当x为Cl和Br时，可以通过以下方法合成)：反应的溶剂为醇类，四氢呋喃，乙酸乙酯等，氯化铵可以用路易斯酸和质子酸以及铵盐。反应的温度在室温至100℃左右，收率在80％～85％。 当X为S03R时，可以通过以下方法合成：化合物2首先与12进行在醇类溶剂中，酸性条件催化下进行环合得到中间体13，该反应的收率在85％左右。接着化合物13 在醇类溶剂中，Pd／C催化加氢脱苄基得到化合物14，收率在85 ％～90％。最后中间体14在碱性条件下与取代的磺酰氯进行取代反应，得到重要中间体4。 最后中间体4与化合物5在碱的催化条件下进行取代反应，得到最终产物达比加群酯1。碱可以是无机碱：碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钠等或有机碱：三乙胺，二异丙基乙胺，吡啶等。
我们决定研究的合成路线
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