开题报告内容：
一、课题背景
热休克蛋白90(Hsp90)是哺乳动物细胞内最丰富的蛋白质，对于客户蛋白发挥的正确折叠功能以及稳定性至关重要。1迄今为止已经确定200多种Hsp90的客户蛋白，包括肿瘤发展所必需的众多受体，激酶和转录因子等。抑制Hsp90的功能可促进许多致癌蛋白的降解，从而阻碍癌细胞中多种信号的转导途径，发挥抗癌作用。2这使Hsp90蛋白近些年成为备受关注的分子靶点之一。
Hsp90由三个结构域组成：N-末端三磷酸腺苷/二磷酸腺苷(ATP/ADP)-结合结构域，参与客户蛋白结合的中间结构域和C-末端二聚化结构域3。Hsp90的分子伴侣活性取决于这些结构域的动态构象变化，这些变化由核苷酸结合及其水解驱动。4因此，可以设计小分子化合物来占据ATP的结合位点来抑制Hsp90的功能。迄今为止，已有20多种不同的N末端Hsp90抑制剂进入临床试验，许多其他合成抑制剂正在进行临床前评估。格尔德霉素类似物，如17-AAG(1)和IPI504(2)(如图1)，进入临床试验，具有一定的活性，这为Hsp90抑制剂提供了实际验证。5尽管它们具有临床效果，但格尔德霉素类似物的开发被制剂和毒性问题所限制。6因此，对抑制剂的药物特性进行改造就非常有必要，目前众多小分子合成类Hsp90抑制剂正在临床开发中。7这些小分子Hsp90抑制剂可根据其结构分为两大类(如图1)：嘌呤类抑制剂基于ATP的结构而设计的，包括BIIB021(3)，PU-H71(4)，MPC-3100(5)等等；间苯二酚类是另一类重要的Hsp90抑制剂，包括STA-9090(6)，NVP-AU922(7)，AT13387(8)等等；还有苯甲酰胺类，例如SNX-5422(9)和NVP-HSP990(10)。到目前为止，已经进行了许多临床试验以评估这些抑制剂的抗肿瘤作用，并且已经在联合治疗中观察到临床功效。在一项II期研究中，当17-AAG与曲妥珠单抗联合使用时，17-AAG被证实对治疗Her-2阳性转移性乳腺癌患者有效。817-AAG和硼替佐米的组合在多发性骨髓瘤患者中也有疗效。9在I/II期研究中，AT13387在非小细胞肺癌患者中与克唑替尼联合使用显示出较好的活性，并且它可能有助于克服克唑替尼的耐药性。10目前Hsp90抑制剂的临床开发主要集中于筛选对Hsp90抑制剂敏感的癌症类型以及药物联用。11
图1. Hsp90的抑制剂结构总结
二、研究的目的和意义
尽管Hsp90抑制剂联合治疗有效，但在临床试验中观察到有限的单药活性。单药治疗失败的一个可能原因是大多数抑制剂表现出各种副作用从而限制了其临床应用。由于存在苯醌部分，第一代Hsp90抑制剂格尔德霉素类似物具有严重的肝毒性。12第二代合成类抑制剂未显示肝毒性；然而，它们仍然存在一些其他不良反应，例如神经毒性和胃肠道副作用。6这可能部分归因于泛抑制Hsp90的抑制作用。13Hsp90具有四个亚型，包括Hsp90alpha;，Hsp90beta;，Grp94和Trap-1。报告的结果表明，每个亚型对应一系列不同的客户蛋白。14临床试验中的大多数Hsp90抑制剂表现出泛抑制Hsp90抑制作用和由于缺乏选择性导致潜在的机制上的毒性。为了减少潜在的不良反应，已开发出亚型选择性抑制剂，包括Hsp90alpha;/beta;选择性抑制剂(如11)和Grp94选择性抑制剂(如12和13)等。这些亚型选择性抑制剂显示出具有良好的抗癌作用，并有进一步发展的潜力。眼部毒性是Hsp90抑制剂(例如7-9)的临床试验中观察到的最常见的不良反应。虽然眼部疾病通过剂量限制通常是可逆的，但有限的临床剂量会导致药物暴露不足和抗肿瘤疗效降低。值的注意的是，有一些Hsp90抑制剂(如1和6)的临床试验中未观察到眼部毒性。最近的研究表明，Hsp90在正常视网膜功能中起关键作用，并且视网膜中的较高的药物暴露水平会导致结构性损伤。15因此，通过降低视网膜中的药物暴露水平可以避免Hsp90抑制剂的眼部毒性。降低的眼毒性将改善治疗指数并有益于Hsp90抑制剂的临床开发。
不同的核心结构将有助于提高疗效和安全性，不同的结构能够改善Hsp90抑制剂的选择性，使其能够选择性的抑制癌细胞的Hsp90，因此，我们进行展开了一项旨在开发新型高效安全的Hsp90抑制剂的研究。为了在对Hsp90抑制剂的结构进行化学修饰，保留其有效性的同时，增加它的单药活性，我们进行了旨在明确Hsp90抑制剂化学结构的构效关系的研究。
三、拟解决问题
- 改善Hsp90抑制剂的安全性和有效性，减少甚至避免眼部毒性、神经毒性、胃肠道副作用等不良反应，提高疗效和安全性；
2.改善Hsp90抑制剂的选择性，使其能够选择性的抑制癌细胞的Hsp90；
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