课题名称盐酸多柔比星脂质体注射液的研究课题性质 基础研究 radic;应用课题 设计型 调研综述 理论研究 1.课题依据及背景意义多柔比星属于蒽环类细胞毒类抗生素，已在临床上应用多年，最初上市制剂为粉针剂、小水针。多柔比星的不良反应很多，除呕吐、恶 心、脱发等常见副作用外，还由于这类化合物与心肌的亲和力明显高于其他组织，并能通过半醌代谢物损害心肌细胞，从而带来严重的剂量依赖性心脏毒性，使其临床应用受到极大限制。虽然通过减少累积给药剂量 可以一定程度上缓解阿霉素类抗肿瘤药物的心脏毒性，但是同时会降低药物对肿瘤的控制效果。美国Alza公司首先开发出了盐酸多柔比星脂质体注射液，以期提高肿瘤组织的浓度，降低心脏毒性。该产品1995年11月17日在美国上市，商品名为Doxil，迄今获批的适应症为铂类治疗失败后的卵巢癌、艾滋病相关的卡波氏肉瘤及多发性骨髓瘤。1996年6月21日在欧洲上市，商品名为Caelyx，迄今获批的适应症为转移性乳腺癌、铂类治疗失败后的卵巢癌、艾滋病相关的卡波氏肉瘤及多发性骨髓瘤。Doxil 是临床上使用的第1个纳米制剂，也是第1个采用被动靶向手段使药物富集在肿瘤部位的制剂，同时也是第1个拥有脂质体制剂专利的产品。据统计，2010年该药物的年销售额超过60亿美元，随着适应症的扩大，其年销售额将达到100亿美元。很多制药公司都在进行盐酸多柔比星脂质体注射液的仿制，但该产品专利过期已多年，上市的仿制产品依然寥寥无几。迄今美国FDA仅于2013年2月4日批准了印度Sun Pharma的仿制产品上市;欧洲尚未批准仿制产品上市，印度Sun Pharma也向EMA提出了上市申请，但在经过多次发补后，于2011年7月20日主动撤回上市申请。从2004年迄今，共有8个申请人提出盐酸多柔比星脂质体注射液仿制产品在我国的生产或进口注册申请，其中国内申请人3个，进口注册申请人5个。国家食品药品监督管理总局分别于2008年、2011年、2012年批准了上海复旦张江生物医药股份有限公司、石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司、常州金远药业制造有限公司申报的盐酸多柔比星脂质体注射液上市，但适应症仅限定在与艾滋病相关的卡波氏肉瘤。分析盐酸多柔比星脂质体仿制产品上市艰难的原因主要在于该产品技术难度较大，具体体现在:①即使脂质体具有相同的理化特性也可能表现出不同的疗效和毒性特点。②制备过程的微小改变(比如设备、制备方法等) 都可能导致疗效和毒性的明显改变。③ 纳米制剂的PK/PD 行为非常复杂。④由于国内原料以及设备等限制导致中试放大工艺非常艰难。因此，盐酸多柔比星脂质体注射液的研究仿制是很有必要和前景的。脂质体是一种依靠磷脂疏水缔合作用在水中自发形成的一种分子有序组合体，为囊泡结构，类似细胞的模型。磷脂分子形成脂质体时，具有两条疏水链指向内部，亲水基在膜的内外两个表面上，磷脂双层构成一个封闭小室，内部包含水溶液，可以包载水溶性药物，小室中水溶液被磷脂双层包围而独立。脂质体有生物膜特性功能，可在体内降解，是一种具有很强应用潜力价值的纳米新剂型。2.拟研究的问题脂质体药物的关键在于处方工艺，研究盐酸多柔比星脂质体可以发现，在发明人所发表文章以及FDA的相关Lable、Guidence，日本评审报告中都明确发布盐酸多柔比星脂质体的处方
参考原研药品处方，对于液体制剂，尤其是新剂型药物的研究，工艺的选择与考察是制备成功合格脂质体的关键，我们的课题在小试研究的基础上，寻求适当的放大，在工艺的选择上需要优先考虑能够线性放大或者放大难度低的工艺类型，综合整个制备生产过程全面考虑。脂质体制备需要注意的指标有粒径、包封率、释放行为，而粒径是脂质体药物最重要的一项检测指标，能够将脂质体粒径问题解决好，就能够向脂质体的释放合格迈一大步。3.实验方案采用硫酸铵梯度法制备盐酸多柔比星脂质体。即先制备出内部包含有高浓度硫酸铵的空白脂质体，通过特定工艺将外水相中的硫酸铵洗去后形成脂质体内外水相的硫酸铵梯度，加入多柔比星药物后通过化学平衡等一系列推动力将大量多柔比星载入到脂质体内部形成包封。硫酸铵梯度法：首先制备好了的包封了硫酸铵的脂质体，通过蔗糖溶液超滤去除未包封的硫酸铵同时调节溶液的渗透压，然后加入组氨酸作为缓冲物质，溶解后加入盐酸多柔比星，调节pH 至近中性。外水相中的多柔比星在中性pH 时，有很大一部分以非解离型存在，在浓度梯度作用下扩散进入脂质体内水相。内水相的pH 为5． 5 或者更低，多柔比星解离型增加，与硫酸根离子结合，形成沉淀。这个过程中，铵根离子转化为氨气，并溢出脂质体，这是推动多柔比星不断从脂质体外扩散到脂质体内部形成沉淀的动力。铵根离子的转化过程，一方面释放1 个氢离子，使多柔比星解离型增加，从而与硫酸根离子结合作用增强;另方面，随着氨气的溢出，硫酸铵不断解离，提供了足够的铵根离子和硫酸根离子。因此，硫酸铵梯度实际上同时提供了pH 梯度和硫酸根离子梯度，在此协同作用下，使得几乎全部多柔比星以多柔比星-硫酸盐沉淀形式包裹到脂质体内部。
制备好的盐酸多柔比星脂质体注射液需要进行药学对比研究。pH值：通过pH计测定，应为6.0-7.0粒径：通过粒径仪测定，平均粒径应在75-150nm的小单室脂质体渗透压：照渗透压摩尔浓度测定法测定，渗透压应为300-375 mOsM 包封率：大于90%以及其他形态学、稳定性等研究。
参考文献：
[1]张宁. 仿制盐酸多柔比星脂质体注射液药学技术要求解析[J]. 中国新药杂志, 2014(8):896-900.[2] 吴正红. 纳米药剂学[M]. 江苏美术出版社, 2011.
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