一、研究、解决的问题酸性鞘磷脂酶（ASM）是鞘酯组学中一种重要的酶，参与体内参与鞘磷脂的代谢及神经酰胺信号转导。
近年来的许多研究表明，该酶通过诱导神经酰胺的生成参与炎症，细胞凋亡及病原体感染，与动脉粥样硬化、糖尿病、囊性纤维化及肥胖等多种疾病密切相关，是一个潜在的药物靶标。
但是目前已报道的ASM抑制剂很少并且均没有用于临床或临床前研究。
本课题拟在前期基础上，进一步优化先导化合物，发现高效ASM直接抑制剂，为ASM抑制剂的开发和相关药理学研究提供基础。
二、研究手段在本课题组前期已经获得活性较好的先导化合物的基础上（YK101），利用前期构效关系和计算机辅助药物设计的手段，进行化合物的设计，同时通过DS3.0等软件预测所设计化合物的ADMET性质，选择具有较好类药性的化合物进行合成。
先导化合物YK101及优化策略如下所示：（1）YK101的双键是易产生毒性和易代谢的位点，将其改造为五元杂环，既能够避免毒性和代谢不稳定性，又可以改善水溶性。
（2）通过第一步改造后，进一步进行分子对接发现与双键相连的末端苯环也可以进行适当的改变，以适合蛋白空腔的大小。
2、合成路线探索根据先导化合物YK101，以3，4-二甲氧基苯甲酸为起始原料，合成所设计化合物，并进行生物活性测定，希望得到活性优越、成药性好的小分子ASMase抑制剂。
图1 化合物的合成路线设计 三、论文课题研究进度安排2017年2月27日----3月15日 确定选题，查阅文献，学习实验操作。
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