x(包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述,不少于2000字)研究方向:抗肿瘤药高选择c-Met小分子抑制剂中间体的合成恶性肿瘤是危害人类生命健康的重大疾病。
各种环境的和遗传的致癌因素可能以协同或序贯的方式引起细胞非致死性的DNA损害,从而激活原癌基因或(和)灭活肿瘤的抑制基因,使细胞发生转化,被转化的细胞可相对无限制扩增,获得浸润和转移能力,形成恶性肿瘤。
其生长速度快,呈浸润性生长,易发生出血、坏死、溃疡等,并常有远处转移,造成人体消瘦、无力、贫血、食欲不振、发热以及严重的脏器功能受损等,最终造成患者死亡,它的治疗仍是一个世界性难题。
传统的治疗肿瘤的化学药物选择性差、毒副作用强、疗效低且耐药现象比较严重。
随着分子生物学的发展,以肿瘤发生信号通路中的关键酶为靶点,发现低毒、高效的抗癌药已成为重点研究方向。
c-Met与肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor,HGF)的关系 c-Met是由一种原癌基因编码的受体酪氨酸激酶,为HGF受体,仅表达于上皮细胞,经HGF激活后,又可激活多个信号通路,产生一系列生物学反应[1]。
HGF可通过诱导有丝分裂和细胞运动从而促进细胞转化和肿瘤形成,为多功能生长因子[2]。
小分子激酶抑制剂可以阻止c-Met胞内羧基末端磷酸化,进而阻碍信号转换器的募集及下游信号通路的信号传导。
目前已有两个c-Met靶向抑制剂已上市:Pfizer公司的crizotinib和Exelixis公司的cabozantinib,而且还有多个小分子抑制剂正处于临床试验中。
HGF/c-Met信号转导通路[3] HGF与c-Met特异性结合后,诱导c-Met蛋白发生构象改变,激活受体胞内蛋白激酶结构域中的蛋白酪氨酸激酶(PTK)。
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