一、文献综述
糖尿病是一种葡萄糖代谢紊乱疾病，它分为Ⅰ型糖尿病和Ⅱ型糖尿病，前者是由于产生胰岛素的beta;细胞功能破坏导致胰岛素分泌不足，后者则是由于机体对胰岛素的敏感性下降[1]。长期的高血糖水平会导致慢性并发症风险增加，如心血管疾病、视网膜病变和肾衰竭[2]。截至2021年，全球约5.37亿成年人（20-79岁）患有糖尿病，且患病率仍在持续上升，糖尿病已经成为威胁人类健康的重大疾病。
虽然糖尿病药物种类越来越多，但内源性胰岛素递送对于Ⅰ型糖尿病和进展性Ⅱ型糖尿病的控制仍然非常重要[3]。临床常用的皮下注射胰岛素会造成注射疼痛，且需要糖尿病患者自我监测血糖，频繁调整给药剂量。不仅降低患者依从性，而且容易出现胰岛素过量造成致命的急性低血糖。因此，开发新的胰岛素给药方式具有巨大应用前景。
胰岛素是一种分子量较大的蛋白质，对组织屏障的渗透性低，且容易被酶降解，生物利用度小，故口服给药、肺部给药和鼻腔给药的临床效果都不好。透皮递送胰岛素侵入性小，可以有效减少胰岛素在胃肠道的化学降解或酶降解，且能够持续释放以维持治疗浓度，具有方便、血糖控制好的优点。透皮递送系统包括化学促渗、电促渗、机械力引发和微针辅助[4]。
微针是一种新型的物理促渗技术，它由多个微米级的细小针尖以阵列的方式连接在基座上组成，针体一般高10－2000微米、宽10－50微米。微针的长度、大小和形状可根据治疗的需求进行个体化设计。微针能够定向穿过角质层，产生纳米尺寸的机械通道，将药物递送入表皮层或真皮层，然后经毛细血管进入体循环，发挥药理作用。用微针递送活性药物，具有透皮吸收速率稳定、可降低疼痛感和提高给药便捷性的优点。目前用微针递送胰岛素的技术已相对成熟，将胰岛素装入微针，能够防止其变性，在室温下其稳定性可维持8周以上，从而能够脱离冷链。顾臻团队开发的大小约为5 cm2的智能胰岛素贴片能够有效调节STZ诱导的糖尿病小型猪的血糖水平，持续时间超过20小时[5]。
微针可分为实心微针、空心微针、包衣微针、可溶微针和水凝胶微针[6]。不同种类的微针需要采用不用的制备技术。化学蚀刻技术、微机电系统加工技术、激光技术一般都用于制备机械力足够强的微针，如实体微针、空心微针和包衣微针，而模具注塑技术多用于制备凝胶微针和可溶微针[7]。
可溶微针已被开发为糖尿病的一种药物输送系统。微针针体内填充生物聚合物和胰岛素的均匀混合物，针头穿透皮肤溶解后药物释放。虽然这种方法侵入性低，但是其负载能力受药物在粘性溶液中溶解度的限制，导致在正常的应用尺寸下难以进行高剂量的经皮给药，且药物在与聚合物混合的过程中可能会降解失活。最近，有研究应用激光和粘性贴片将粉末药物直接递送入皮肤，试图降低药物在液体制剂中的降解，但是在提高装载量方面并没有展现出显著的优越性[8]。
尽管微针在治疗糖尿病中疗效较好，但是由于其尺寸比较小，传统微针所能装载的胰岛素量较少，难以达到糖尿病患者的治疗量。目前已有研究构建核壳微针，以同时有效地递送两种具有协同效果的药物[9]，或者通过壳层清除内核产生的有毒物质，减少副作用[2]。我们希望利用壳核微针存在的中空内腔，填充胰岛素粉末，有效提高药物载量且尽可能保持药物活性；同时mu;m级别的壳层使胰岛素扩散起效快，能够提高透皮给药的效果。
二、拟研究和解决的问题
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