开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
研究背景
法尼醇X受体（FXR）是由小鼠中的Nr1h4和人中的NR1H4编码的重要转录因子。FXR蛋白有典型的NR结构，主要由模块结构域组成，包括N端配体非依赖性转录激活AF1结构域，DNA结合结构域（DBD），铰链区和C末端配体结合结构域（LBD）含有转录激活功能结构域2（AF2）。
1995年，法尼醇代谢物被确定为FXR的激活剂。1999年，胆汁酸被确定为FXR的内源性配体，因此FXR也被称为胆汁酸受体（BAR）。FXR在参与胆汁酸的肠肝循环中的器官中大量表达，除肝和肠外，FXR还在其他组织中表达，例如肾上腺，肾，胃和脂肪细胞。
作为最常用的胆汁酸受体，FXR在胆汁酸的体内平衡中起关键作用。肝脏中FXR的激活抑制胆汁酸的合成并减少胆汁酸池的大小。FXR通过转录诱导成纤维细胞生长因子19（FGF19）和小异二聚体配偶体（SHP）的表达来控制胆汁酸的合成。这些研究结果表明FXR能够控制BA稳态，可应用于胆汁淤积性肝病（如原发性胆汁性肝硬化）的治疗。
除了维持胆汁酸稳态外，FXR还控制肝脏和肠道中的脂质，葡萄糖和胆固醇代谢。研究表明，FXR活化通过抑制肝脏脂肪生成和分泌以及增加脂蛋白的清除来降低血浆和肝脏脂质水平。除了激活外，肝脏中FXR表达的降低被证明是老年小鼠肝脏脂肪变性所致，表明FXR的表达水平也是脂质代谢的决定因素。
而在糖代谢过程中，活化的FXR直接或间接改变了几种控制糖原异生和糖酵解的基因的转录，从而影响相关代谢蛋白，如：磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（PEPCK）和葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）是糖异生中的两种酶，受FXR的负调控。 FXR活化还通过干扰葡萄糖响应因子碳水化合物反应元件结合蛋白（ChREBP）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）分泌来抑制糖酵解。此外，有研究指出FXR的激活还可以明显改善胰岛素的敏感性。因此，FXR有希望成为于肥胖和2型糖尿病的治疗靶标。
此外，它作为一种直接的细胞保护剂，目前的作用机制尚不明确，但可能与抗炎，纤维化和癌症有关。因此，有人认为FXR有希望成为一种特别针对肠肝疾病的的治疗靶标。
在过去十年中，FXR激动剂已大量出现。尽管已经开发了许多FXR调节剂，并最终成功推出了对羟基苯甲酸（OCA），但关于它如何利用FXR的功能达到疗目的仍然是个问题。除了常规FXR激动剂或拮抗剂的开发之外，新出现的证据支持FXR蛋白水平的恢复可能代表针对治疗肠肝和代谢疾病的策略。
研究发现，口服递送的Fex能够改善高脂肪饮食诱导的肥胖的代谢特征，包括体重增加，胰岛素致敏性增加，炎症减少和白色脂肪组织褐变。由于口服给药时，Fex很难被吸收到体内循环中，因此Fex与其他激动剂全身性激动相反，它不激活肝脏中的FXR下游基因，对机体全身性的副作用更小。此外，已发现FXR在自噬调节和肿瘤抑制中的新功能。FXR具有这些强大的功能，被认为是许多肠肝和代谢疾病的有吸引力的治疗靶点。
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