开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 研究背景、目的及意义
随着发病率和死亡率的逐年提升，癌症已经成为中国首要的死亡原因和重要的公共卫生问题。据中国国家癌症中心在 《CA:临床医师癌症杂志》（CA: Cnacer J Clin）发表的统计数据显示，我国 2015 年癌症总发病 429.16 万例，因癌症死亡人数达到 281.42 万人[1]。恶性肿瘤已成为严重危害国民健康的重大疾病之一。临床上治疗肿瘤的主要手段有手术切治疗，放射治疗，化学治疗以及生物疗法等[2]。过去的半个世纪以来，放射疗法以及化学疗法已经逐渐成为治疗肿瘤的主要手段。到目前为止无论传统的细胞毒药物还是新一代的靶向药物都存在无法完全清除肿瘤、肿瘤复发等缺点，这使我们不得不重新对肿瘤加以认识。在过去的十几年中有关肿瘤干细胞的学说已经被提出并逐渐完善，目前基于靶向肿瘤干细胞来根治肿瘤的策略已经越来越多的得到重视，前景非常广阔[3]。
二、Hedgehog 信号通路及抑制剂研究进展
1980 年， Nusslein 等[4]在筛选影响果蝇幼虫发育基因时，发现一种基因突变会导致幼虫长满钢毛酷似刺猬，因此称为 Hedgehog（HH）。HH 通路以一种高度保守的形式存在于人类中。研究表明 HH 信号通路与胚胎发育时的组织模式形成、组织修复/再生及 EMT (epithelial-to-mesenchymal transition)过程密切相关[5]，在胚胎发育过程中如果 HH 通路缺失会导致独眼畸形，HH 通路上调则会导致掌部六指性状的产生。 成年后 HH 通道除了参与组织的维持和修复外，则一直处于抑制状态；HH 通路过度活化则会诱发肿瘤的产生。
正常情况下 HH 通路控制着组织的修复和组织的稳定，而HH 通路异常活化则会促使肿瘤以及 CSCs 的生成[6]，HH 通路的构成极其复杂，根据目前的研究主要有4种直接抑制HH通路的模式[7]：抑制SMO蛋白、阻止HH配体与受体识别、抑制HH配体的功能性修饰以及直接抑制转录因子GLI。其中SMO 蛋白是 HH 通路最重要的正性调节蛋白，抑制 SMO 蛋白可以有效的抑制 HH 通路。
目前已上市或正在进行临床研究的 SMO 抑制剂有：vismodegib[8]，sonidegib/erismodegib (LDE2259 [8]， BMS-833923[10]，saridegib(IPI-926) [11] ，PF-04449913[12]，LY2940680[13]，LEQ 506[14]，以及 TAK-441[15]。现在上市的SMO抑制剂均存在一些缺陷，Vismodegib 是第一个被批准上市的 SMO 抑制剂，但患者用药后 3 个月便会产生耐药性[16]。 2009 年，首次在一位患有转移性髓母细胞瘤患者身上发现了获得性 Vismodegib 耐药[17]，患者在服用 Vismodegib 后最初效果非常好，但随后即失去疗效。
根据目前的研究， SMO 抑制剂产生耐药表现为药物经过非经典途径激活 GLI 或药物失去对 SMO 蛋白的抑制活性导致 GLI 激活，那么将 SMO 抑制剂与其它通路抑制剂进行联合使用或者开发第二代针对 SMO（D473H） 抑制剂理论上来说就可有效解决现有的 SMO 抑制剂耐药性问题。目前有很多工作正在进行。
三、SMO抑制剂设计与合成路线
为解决初代 SMO 抑制剂的耐药性问题，本课题组在通过对现已报道的 SMO抑制剂的调研后发现， LY2940680 可以抑制突变的 SMO（D473H） 蛋白， 正在进行临床 I/II 期实验。我们选择 LY2940680 为先导化合物，对其进行结构改造并进行合成工作，以期望获得结构新颖，对 SMO 突变蛋白具有抑制活性的二代 SMO 抑制剂。以下以SRK-1为例介绍合成路线：
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