开题报告内容：
恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，人类因恶性肿瘤而引起的死亡率是所有疾病死亡率的第二位，每年全世界约有800万人死于癌症，仅次于心脑血管疾病。而我国恶性肿瘤在各种死因中也己排在第二位，在部分城市则已排在首位；并且从70年代起，肿瘤死亡率呈明显上升趋势。肿瘤的治疗方法有手术治疗、放射治疗和药物治疗(化学治疗)等，但是很大程度上仍以化学治疗为主，抗肿瘤药物在肿瘤治疗中占有越来越重要的地位[1]。
近年来,分子肿瘤学、分子药理学的发展使发生肿瘤的本质正在逐步阐明,大规模快速筛选、组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用加速了药物开发进程,抗肿瘤药物的研发已进入崭新的时代。细胞内信号转导是目前国内、外的研究热点之一,原癌基因与抗癌基因产物的分布涉及从细胞膜外至细胞膜内的全部信号传递系统,膜外信号及膜的信号传递是信号转导过程中首要的关键步骤,最典型的例子是生长因子与其受体结合而激活受体。酪氨酸激酶是最常见的生长因子受体,通过阻断酪氨酸激酶可破坏肿瘤细胞的信号传递,从而达到抗肿瘤的目的[2]。受体酪氨酸激酶抑制剂包括单靶点酪氨酸激酶抑制剂和多靶点酪氨酸激酶抑制剂。细胞信号传导过程复杂,涉及多蛋白结构和功能变化的生化系统,由单一因素的过表达来判断是否有肿瘤生长也许并不全面,试图通过单靶点药物阻断某个受体来阻断肿瘤细胞所有信号转导,疗效可能不够客观,也有可能引起耐药,于是产生了多靶点药物的概念。目前有关多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂的研究非常活跃,出现了一些新药,有的已取得了重大突破性进展,为肿瘤治疗开启了希望之门。舒尼替尼就是多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂的典型代表。
舒尼替尼为吲哚酮类衍生物，由辉瑞公司开发，是具有抗肿瘤和抗血管形成活性的口服小分子药物。2006年1月美国FDA批准舒尼替尼上市，治疗GLST和晚期肾癌[3]。同年8月辉瑞公司在欧洲申请将舒尼替尼用于肾癌一线治疗。舒尼替尼能够抑制VEGFR-2、VEGFR-3、VEGFR-1以及PDGFR-beta;、c-Kit、Flt-3和RET酪氨酸激酶活性，通过特异性阻断这些信号转导途径产生抗肿瘤效应。
通过对舒尼替尼开发过程的研究我们发现，吲哚酮3位连接次甲基吡咯并使吲哚酮羰基氧和吡咯氮上的氢形成氢键作用，是舒尼替尼的有效药效基团[4][5][6][7]。我们基于此设计了3-咪唑次甲基吲哚酮类蛋白激酶抑制剂，合成路线如下[8][9][10]：
参考文献：
[1]JordanMa.Mechanismofactionofantitumordrugsthatinteractwithmicrotubulesandtubulin[J].CurrMedChemAnticancerAgents,2002,2(1):1-17.
[2]MENDELSOHNJ.Epidermalgrowthfactorreceptorinhibitionbyamonoclonalantibodyasanticancertherapy[J].ClinCancerRes,1997,3(12):2703-2707.
[3]MendelDB,etal.InvivoantitumoractivityofSU11248,anoveltyrosinekinaseinhibitortargetingvascularendothelialgrowthfactorandplatelet-derivedgrowthfactorreceptors:determinationofapharmacokinetic/pharmacodynamicrelationship[J].ClinCancerRes,2003,9,323-337.
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