开题报告
一、课题解决的问题：
随着核苷(酸)类药物(NAs)在慢性乙型肝炎(CHB) 治疗中的广泛应用和深入研究，各级临床医师意识到核苷(酸)类药物单药治疗不能解决所有问题，主要因为HBV DNA 感染由于cccDNA半衰期长，很难从体内彻底清除，所以目前市场上几种抗病毒药物单药治疗后的持续应答率低，容易复发。主要表现在应答不佳、耐药及难以通过短期治疗实现停药和获得持久应答等[1]。
目前预防HBV耐药的主要策略是初始联合两种没有交叉耐药的药物，如拉米夫定(LAM)和阿德福韦酯(ADV)；或选择低耐药的药物，如恩替卡韦(ETV)单药治疗[2-3]。越来越多的循证医学证据表明联合治疗可能是解决这些难题的一个重要策略。为此，我们对高病毒载量的CHB患者分别采用拉米夫定和阿德福韦酯初始联合与恩替卡韦单药治疗，观察疗效、耐药率及安全性问题。
核苷(酸)类药物耐药和应答不佳是影响单药抗乙型肝炎病毒（HBV）治疗疗效的主要原因是：CHB是一种进展性和难治性疾病，多数接受NAs 治疗的患者难以在短期内实现持久应答，需要接受长期治疗，这将增加病毒学应答不佳或耐药的风险。而一旦发生耐药，可使病情反复，甚至加重[4]。据分析核苷(酸)类药物单药治疗导致耐药和应答不佳的可能机制为：HBV准种现象和持续感染、宿主和药物压力等相互作用的结果。HBV复制效率很高，24 h平均可复制1012~1013个病原体，但HBV反转录酶缺乏校正功能，核苷酸的错配率达10-5。一方面，HBV以准种状态存在，另一方面，HBV的复制模板cccDNA半衰期较长，现有的抗病毒药物很难将其从体内彻底清除。已有研究表明，部分未经抗病毒治疗的CHB患者体内存在HBV耐药变异株，即预存耐药。在抗病毒药物压力下，预存耐药变异株可逐渐成为优势株[5]。预存耐药的发生与HBV准种的复杂性有关。准种在治疗中的变化不仅与抗病毒治疗应答有关，也与耐药的发生相关。HBV准种复杂性高及高病毒载量的患者，采用单药治疗常不能获得满意的疗效[6-7]。
在中国．目前临床上40％~50％的CHB患者接受核苷(酸)类药物单药治疗，尽管多数患营在近期能取得较好的疗效，但部分患者即使应用最强效的抗病毒药物，也难以避免耐药的发生和获得持久的病毒学应答：耐药后的救援联合治疗已成为共识，而根据应答情况调整治疗策略的优化联合治疗则可减少或延缓耐药的发生。意大利的一项研究显示，对拉米夫定耐药的HBeAg阴性患者加用阿德福韦酯联合治疗后，阿德福韦酯耐药的累积发生率在治疗1、2、3和4年时分别为l％、2％、4％和4％，所有患者均末出现病毒学和临床突破[8]。若换用阿德福韦酯或lmg的恩替卡韦( ETV)治疗，阿德福韦酯或恩替卡韦5年耐药发生率明显高于初治患者[9-10]。最近研究表明，对长期单药治疗的患者，尤其是经治复发、肝硬化、高病毒载量等耐药高危人群，采用单药序贯治疗会导致多药耐药的发生[11]，初始联合治疗可能是首选方案。有研究显示，与强效、高基因屏障的单药治疗相比，NAs初始联合治疗不仪能降低耐药发生率，还可提高HBeAg血清学转换率[12]。
目前临床应用的NAs只能抑制HBV复制，不能彻底清除病毒，因此单药治疗方案难以让每例CHB患者取得理想的治疗效果。联合治疗作为CHB患者长期管理的重要手段之一，旨在减少耐药、提高疗效、缩短疗程、提高病毒学应答、提高依从性和降低诊疗费用，使更多CHB患者实现满意的治疗目标。
二、研究方法与技术路线：
1、药物选择：
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