开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 选题意义
铁死亡（Ferroptosis）是近几年来提出的一种新的细胞死亡的方式，这一过程与凋亡、坏死和自噬在形态学、生物化学和遗传学等方面均有差异。Erastin、RSL3、Lanperisone、SAS、谷氨酸等都能诱导肿瘤细胞或脑细胞发生ferroptosis，这种细胞死亡方式与RAS 肿瘤细胞的死亡和神经退行性疾病的发生有密切关系，因此进一步深入研究ferroptosis 通路的生化机制，探讨其在不同疾病模型中的作用，对相关疾病治疗靶点的确证以及治疗药物的研究具有重要意义。 在进行该通路的生化机制研究过程中，通过铁死亡的激动剂和抑制剂作用机理可以进一步推断出铁死亡的发生机制，因此对其激动剂和抑制剂的的研究也显得格外重要的。
铁死亡的发生与铁离子的存在及活性氧自由基的堆积有很大的关系。目前铁死亡抑制剂主要是通过对抗铁离子，抑制脂质过氧化和阻止活性氧自由基的堆积来发挥其抑制作用。铁死亡起初仅在肿瘤细胞中被确定，但在Nature Cell Biology杂志上的研究证实，通过除去蛋白质Gpx4，Gpx4负责调节的细胞死亡过程也可在健康细胞中被触发。假设能明确铁死亡存在于某些疾病中，并可以通过药物调控铁死亡，就可以进一步控制疾病的发生与发展。目前已有研究将铁死亡的抑制剂用于改善神经元不正常的功能退化及死亡，以治疗阿尔茨海默症，帕金森病等某些慢性神经性疾病。因此铁死亡抑制剂可以开辟新的治疗机会，减少疾病的发生。但目前还没有合适的化合物进入临床研究，可以说这方面的研究存在着极大的创新性和前景性。
Fer-1为铁死亡的选择性抑制剂，为目前公认的有效的铁死亡抑制剂之一。因此合成fer-1并以此为阳性对照，建立药理模型，可以为后面开发新型抑制剂及其活性筛选做好准备。
- 论文综述
铁死亡（ferroptosis）是一种铁离子依赖性的细胞死亡方式。2012年，Dxion等研究一种小分子抗癌药物erastin的作用机制时，首次发现了铁死亡现象。近几年，有较多的学者进行了铁死亡机制的研究。Ferroptosis 涉及一系列复杂的生化反应，涉及不同基因的表达、调控和信号传导系统。铁死亡的发生需要铁依赖性的活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）及还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶，涉及脂质过氧化。它是一种在形态学、生物化学和遗传学等方面不同于凋亡、坏死和自噬的细胞死亡方式。铁死亡的典型特征为线粒体变小，但双层膜的密度增加，同时细胞质及脂质内ROS增多。这一过程不需凋亡蛋白的参与，不消耗能量，不发生细胞内钙超载，线粒体不产生ROS。铁死亡没有凋亡标志物，但可被铁螯合剂或通过抑制铁的摄入所阻断。铁死亡的机制与谷氨酸毒性作用相似：通过抑制细胞膜上胱氨酸／谷氨酸反向转运体的功能导致细胞内谷胱甘肽耗竭，铁超载导致铁依赖性的ROS增加。
目前研究发现，Erastin、Sorafenib、RSL3、Lanperisone、SAS、谷氨酸等都能诱导肿瘤细胞或脑细胞发生ferroptosis，这种细胞死亡方式与RAS 肿瘤细胞的死亡和神经退行性疾病的发生有密切关系。还有文献已经报道了对乙酰氨基酚也能诱导细胞发生铁死亡。由此可见，进一步深入研究ferroptosis 通路的生化机制，探讨其在不同疾病模型中的作用，对相关疾病治疗靶点的确证以及治疗药物的研究具有重要意义。
通过对铁死亡机制的研究发现，用铁螯合剂或合成的Ferrostatin(Fer-1）能显著降低erastin导致的细胞死亡。对铁死亡抑制剂的研究也日新月异。目前，出现了较多铁死亡抑制剂，主要有Fer-1及其类似物（ferrostatin-1, SRS8-24, SRS8-72, SRS11-92, SRS12-45,SRS13-35, SRS13-37, CA-1等），Liproxstatin-1，抗氧化剂（Trolox, U0126, vitamin- E等），铁离子络合剂（DFO, CPX, 2,2-bipyridyl等）及其他（CHX, AOA, Ebs等）。目前的抑制剂主要是通过对抗铁离子，抑制脂质过氧化损伤和阻止活性氧自由基的堆积来发挥其抑制作用。其中Fer-1是一种合成的一个分子质量为262u 的小分子物质，能够特异性抑制ROS引起的铁死亡，但对其他细胞死亡方式没有抑制作用。Fer-1能够抑制erastin引起的肿瘤细胞死亡，也能抑制谷氨酸对海马型脑片的毒性。Fer-1对铁死亡的抑制作用主要通过清除ROS实现。但在这一过程中Fer-1 既不抑制MEK/ERK 信号途径也不影响蛋白质的合成。Fer-1是高效的铁死亡抑制剂，具有纳米级的抑制作用。目前很多抑制剂的开发都是在fer-1的基础上进一步进行结构优化，从而设计及合成了一系列的高效稳定的抑制剂。但这方面的研究基本都还处于临床前阶段，尚未有化合物进入临床试验。因此设计及合成高效低毒，有活性的铁死亡抑制剂存在较大的前景。
- 研究的方法及内容
该课题为“设计和合成新型铁死亡抑制剂及其活性筛选”的一个部分。主要的研究内容分为两个部分：
- 合成铁死亡抑制剂fer-1
通过查阅文献，设计合成路线：以对溴苯甲酸为原料，经过酯化反应，硝化反应，亲核取代反应，还原反应等4步反应得到终产物fer-1（合成路线如下图）：
- 以抗癌药erastin为激动剂，以fer-1为阳性对照药建立药理模型，为后续设计及合成新型的抑制剂及其活性筛选做准备。
参考文献：
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