沙力度胺的药理临床应用及不良反应
沙力度胺（thalidomide，商品名：反应停），因其良好的镇静作用在20世纪50年代末期在欧洲、日本等地区用于治疗妊娠期妇女呕吐，后因严重的致畸作用于1959年撤出市场。该药也因此引起了人们对药品安全性的广泛关注，对其深入研究后又被发现在抗炎及免疫调节方面具有活性,在1998年被美国FDA批准用于治疗麻风并发症麻风结节性红斑。近年研究发现它有抗血管生成作用,2006年5月美国FDA批准其用于治疗多发性骨髓瘤。以下就对近年来在沙利度胺的药理临床应用及不良反应进行简单概括。
- 化学机构
沙力度胺化学名称为A-酞胺哌啶酮(结构1),是一种合成性谷氨酸衍生物。 以下为沙利度胺及其衍生物的化学结构式。
沙力度胺是外消旋化合物，有R和S两种同分异构体。研究认为，R-沙力度胺与镇静作用有关，S-沙力度胺与免疫调节和抗炎相关，两者体内相互转化，而目前的药物为两者的混合物。【1】
沙力度胺
- 药理作用
2.1抑制血管生成
研究人员在20世纪90年代早期发现了沙力度胺对抗血管新生有很强的作用，但也正是由于该作用导致了20世纪50年代欧洲和日本海豹儿多发。借助于该机制，研究人员将其应用到恶性肿瘤的治疗，取得了可喜的成就。Lentzsch S等人发现在肿瘤血管新生发生机制中碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)和血管内皮生长因子(VEGF)起关键作用。VEGF的自分泌和旁分泌可导致多发性骨髓瘤细胞株的增殖和白细胞过多症的恶化。沙力度胺可抑制肿瘤和骨髓基质细胞VEGF和bFGF的分泌,从而减少上皮细胞的迁移和黏附。在鼠淋巴瘤和直肠癌的细胞株异种移植物中沙力度胺可降低肿瘤的微血管生成【2】。沙力度胺还能抑制整合素（integrin）的表达，促进癌细胞凋亡，增强化疗效果。【3】
2.2免疫调节作用
沙力度胺作为免疫调节剂发挥作用的机制是，通过调节多种免疫应答过程中产生的信号传导分子和介质发挥作用，其中主要的影响了肿瘤坏死因子alpha;表达，从而抑制了其他炎症因子的级联式效应。
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