1.1研究背景
2015年中国医学科学院肿瘤医院、国家癌症中心赫捷院士、全国肿瘤登记中心主任陈万青教授等，在影响因子144.8的《CA：A Cancer Journal for Clinjicians》杂志上发表了2015年中国癌症统计数据。该研究分析结果提示，2015年中国预计有429.2万例新发肿瘤病例和281.4万例死亡病例。女性最常见肿瘤依次乳腺癌、肺癌、胃癌、结直肠癌和食管癌，占所有癌症病例的60%，乳腺癌占所有女性癌的15%。其中，30~59岁女性最常诊断乳腺癌，同时乳腺癌是45岁以下女性最常见癌症死因。
机体在环境污染、化学污染（化学毒素）、电离辐射、自由基毒素、微生物（细菌、真菌、病毒等）及其代谢毒素、遗传特性、内分泌失衡、免疫功能紊乱等等各种致癌物质、致癌因素的作用下导致身体正常细胞发生癌变，在多种因素的影响下造成了DNA的损伤，进而DNA损伤应答与癌症的发生有着密切的关系。DNA损伤是指在DNA复制过程中发生的核苷酸序列永久性改变。如果DNA损伤或遗传信息的改变不能更正，就可能影响细胞的功能或生存，因此识别并修复基因组的损伤对保证生物遗传形状稳定的重要性就不言而喻。
DNA双链断裂(DSB)是最严重的DNA损伤形式之一，可由电离辐射或化学药品如喜树碱、拓补异构酶I抑制剂等引起。在人体中，DNA双链损伤如果得不到及时修复就会引发基因组的不稳定性，并诱发诸如癌症、免疫缺陷等重大疾病。为了消除DNA双链损伤可能对基因组完整性造成的恶性影响，细胞演化出复杂的分子机制中止细胞周期前行并启动DNA损伤修复以应对基因毒性压力。P53结合蛋白（53BP1）是肿瘤抑制基因p53的转录激活物，直接或间接参与DNA损伤应答和细胞周期监测，刺激p53介导的转录激活作用，在DNA双链断裂后的信号传导通路中扮演重要角色。
泛素(Ubiquitin)是一种由76 个氨基酸构成、在真核生物中广泛存在并具有高度保守性的多肽。一个或多个泛素分子在一系列酶的作用下与底物蛋白质分子共价结合的翻译后修饰过程称为泛素化修饰(Ubiquitination/Ubiquitylation)。泛素化修饰最早被发现的功能是标记靶蛋白， 使之被蛋白酶体识别并降解， 整个过程涉及泛素分子、底物蛋白、多种酶系统( 如泛素激活酶(Ubiquitin-activating enzyme，E1)、泛素结合酶(Ubiquitin-conjugating enzyme， E2)、泛素连接酶(Ubiquitin-protein ligase， E3)、去泛素化酶(Deubiquitinating enzyme， DUB))， 以及蛋白酶体，它们共同构成了泛素-蛋白酶体系统(Ubiquitin-proteasomesystem， UPS)[2~5]。泛素-蛋白酶体系统介导了真核生物体内80%~85%的蛋白质降解， 该蛋白质降解途径具有依赖ATP、高效、高度选择性的特点。泛素化修饰是一种重要的翻译后修饰， 其扮演的角色远比最初认识的要多得多， 还参与调控诸如转录因子活性、逆转录病毒的出芽、受体的内吞作用和溶酶体的运输、胰岛素水平和TGF-beta;通路等。
研究表明泛素化修饰的作用已不仅仅局限于介导蛋白质的降解，泛素化修饰还可以直接影响蛋白质的活性和定位。蛋白质修饰及降解贯穿几乎所有细胞活动， 包括基因表达、细胞增殖、分化、衰老、凋亡和自噬， 也调控着个体的生长、发育和衰老。蛋白质的调控异常往往伴随着个体的发育异常或疾病的发生， 与各种人类重大疾病的发生、发展、诊断和治疗密切相关。由于底物蛋白广泛存在于细胞中， 泛素化修饰调控的细胞活动主要包括细胞周期、细胞凋亡、转录调控、DNA 损伤修复及免疫应答等。
在DNA双链断裂中，E3泛素连接酶RNF8和RNF168与E2泛素结合酶UBC13（也叫UBE2N）和其他E2酶共同围绕着DNA损伤位置进行染色质泛素化。RNF8和RNF168关系到DNA双链断裂修复的每一方面，是这一最复杂最活跃的泛素依赖通路的关键，包括检查点激活，转录沉默，染色质重组以及DNA修复等。RNF8-RNF168依赖泛素化的功能是形成一个染色质域，从而允许其他DNA双链断裂响应蛋白的泛素依赖积累。虽然53BP1最初招募与组蛋白Gamma;H2A.X无关，但53BP1与DNA损伤修复的稳定与否紧紧依赖于由Gamma;H2A.X下游激活的RNF8-RNF168介导的泛素化级联反应。
1.2研究进展
RNF8，全称ring finger protein 8，是近年发现的一种DNA损伤应答蛋白。它包含485 个氨基酸残基，在人体组织中广泛表达，是一种含有FHA 及RING 结构域的E3 泛素连接酶。RNF8 的主要结构域包括FHA 结构域和RING 结构域，其位于氨基末端的FHA 结构域能识别pTXXF 基序并与之结合，位于羧基末端的RING 结构域是其E3 连接酶功能域。RNF8 在DNA 损伤修复及精子形成过程中起重要作用。在DNA 损伤应答过程中，RNF8 通过催化组蛋白H2A 及H2AX 促进下游DNA 损伤应答因子在DNA 损伤区域的招募；在精子形成中，RNF8 敲除小鼠不能产生成熟精子，从而引起不育。
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