开题报告：
一、 研究或解决的问题
蛋白质和多肽药物具有作用位点专一、疗效明确等优点，但是也同样存在半衰期短、免疫原性、溶解性差等不足。国内外都在积极探索提高这些药物药效的有效途径，其中聚乙二醇修饰被认为是一种行之有效的方法。目前已有多种不同的用于修饰的PEG被开发出来，但是对影响PEG修饰多肽的因素的研究还很少，本实验通过设计正交试验，对影响mPEG-琥珀酰碳酸酯（mPEG-SC10k）修饰一条13个氨基酸的多肽的各个因素：pH、反应时间、摩尔比进行了研究和探讨，以期找出最优的修饰条件。
二、 研究手段
设计正交试验，每个因子分别取三个水平，共完成9组实验，每组实验的产物利用高效液相色谱进样两次，按照峰面积计算平均产率。依照正交表找出pH、反应时间、摩尔比对修饰反应产率的影响，以及哪些是主要哪些是次要的因素。
三、文献综述
蛋白质-多肽类药物（其中包括胰岛素、促红细胞生成素、生长激素、集落细胞刺激因子、alpha;与beta;干扰素、白介素等）现已成为医药产品中的重要组成部分。目前有超过80多种多肽类药物在美国市场上销售，另外有350 多种该类药物正在临床实验中，占进入临床实验新药的1/3。近年来，由于生物制药技术的发展，使得多肽大量生产成为可能，但是多肽药物存在着在体内循环的半衰期短、易在胃肠道内被蛋白水解酶破坏、水溶性差、抗原性较强易引起过敏、以及易于引起中和抗体的产生等缺点，限制着它的应用。所以多肽类药物一般仅限于注射给药，并且需反复多次注射,这样对药的需求量大，且其成本较高,故而限制了众多低收入者对生物工程药品(大多为蛋白质-多肽类药物)的购买力。因为聚乙二醇（PEG）具有无毒、无免疫性、无抗原性、在水中溶解性好等优点，所以被FDA许可作为药品的修饰剂。
蛋白质类药物的PEG修饰，发展迅速，成功开发出聚乙二醇修饰的酰苷脱氨酶( P E G - A D A ) 、天冬酰胺酶( P E G - L -asparaginase)、干扰素alpha;-2b(peginterferon alfa-2b)、干扰素alpha;-2a (peginterferon alfa-2a) 、重组人粒细胞集落刺激因子(pegfilgrastim), 喜树碱(PEG- CPT)、阿霉素脂质体等蛋白质药物。PEG 修饰能够提高蛋白质药物的药效, 主要体现在以下几个方面: (1) 蛋白质经 PEG修饰后, 表观分子半径增大, 表现为肾清除速率下降, 体内半衰期延长; (2) PEG在蛋白质表面起到屏蔽和位阻效应, 使得修饰后的蛋白质酶解速率明显降低, 稳定性提高, 同样表现为体内半衰期延长; (3) PEG在蛋白质表面的屏蔽和位阻效应还能掩盖蛋白质表面的抗原位点, 降低了蛋白质的免疫原性; (4) PEG为两性分子, PEG修饰蛋白还能改善其溶解性等理化性质。合成多肽药物和小分子药物的PEG化修饰研究起步较晚,已引起不少研究者的关注。
1.PEG 修饰技术的发展
修饰蛋白质、多肽类药物的 PEG 最初一直采用相对分子质量较小（＜ 12 000）的线状分子，称为第 1代蛋白质 PEG 化技术，由于大量二醇（羟基）的存在，引起了如交联、聚合、多位点 PEG 化、产物不均一等问题，影响了 PEG 化药物的应用和发展。近几年发展起来的应用高相对分子质量分枝状 PEG 分子修饰的技术称为第 2 代蛋白质 PEG 化技术，其具有 PEG 相对分子质量大、产物均一、稳定及易纯化等特点，有效解决了第1 代PEG化技术存在的问题。分枝状 PEG 蛋白结合物与线性蛋白结合物相比较，具有更高的 pH 稳定性和热稳定性。分枝状 PEG 增加了蛋白质药物与蛋白水解酶之间的位阻，因此与线性PEG相比，分枝状PEG 保护蛋白质药物免受消化的作用更强。
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