开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
[研究的主要目的和意义]
日前,高血压仍是危害人类健康的最主要的慢性病。在我国每年有300万人死于心血管疾病,占全部死亡原因的40%,是影响我国居民的健康的头号杀手。而肾素-血管紧张素-醛固酮(RAAS)在心血管活动和水电解质平衡调节中起着十分重要的作用,它不仅存在于肾脏,同时也存在于脑、心脏、血管。醛固酮具有保钠排钾的作用,是引起血压升高的重要原因,因此,对醛固酮受体拮抗剂的研究在治疗心血管疾病过程中起着至关重要的作用。
一、药物简介:
依普利酮(Eplerenone)(图1)作为第一个选择性醛固酮受体拮抗剂类药物,该药最初由美国辉瑞法玛西亚公司研发,并于2002年被美国食品药品监督管理局(FDA)批准作为用于治疗高血压及心肌梗死后的左心室功能不全等心血管疾病。[1、2]依普利酮的分子式为C24H30O6,分子量为414.49,化学结构为9,11-环氧-17-羟基-3-氧代-gamma;-内酯-4-孕烯-7,21-二羧酸甲酯,该结构可以通过将螺内酯的11alpha;硫代乙酰基替换为甲酯基,并导入9alpha;,11alpha;氧桥而得。依普利酮是一种无味的,米色晶状粉末,微溶于水,在pH为7.0时,其在辛醇/水中的分配系数接近7.1。该药在体内在相关酶的参与下可逆水解代谢为依普利酮酸(图2)。
图1.依普利酮的结构 图2.依普利酮酸的结构
二、依普利酮相关信息
醛固酮对心血管的不利影响主要包括以下几种:增加心脏和血管的纤维化,血管僵硬、高血压、左心室肥厚、心律失常、充血性心力衰竭、内皮功能紊乱、减弱纤维蛋白溶解的作用、降低血管顺应性、损伤压力感受器功能等[2、3]。这些发现均提示我们需要更加重视对醛固酮受体拮抗剂的研究。
传统的醛固酮受体拮抗剂螺内酯(通用名:安体舒通)能有效地与醛固酮受体结合,从而抑制醛固酮的作用,但由于其同时也能作用于其他类固醇受体,与雄激素受体结合,抑制雄激素的作用同时抑制17alpha;-羟化酶,使睾酮的产生降低而产生不良反应,如促孕、阳痿、乳腺触痛、月经不调等[2、4]。依普利酮作为一种新型的醛固酮受体拮抗剂(SAB),能选择性地与醛固酮受体作用,对其他类固醇受体作用很弱,从而减少了由螺内酯引起的副作用[15]。其作用机制为:依普利酮与盐皮质激素受体结合,阻止醛固酮与盐皮质激素受体的结合,从而抑制醛固酮受体复合物的形成,进而影响由醛固酮受体复合物诱导的一系列生理生化反应。
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