杂质对照品溶液稳定性研究文献综述

 2022-12-17 07:12

一、课题背景

注射用奈达铂，商品名为捷佰舒，为类白色或微黄色疏松块状物或粉末。属于铂类抗癌药物，主要用于头颈部癌，非小细胞肺癌，食管癌等实体瘤。虽然生活水平不断提高，但受癌症折磨的人却依然很多，因此对此类抗癌药物的研究就十分必要。化学名称：顺-二氨基甘醇酸铂。分子式：PtC2H8N2O3分子量：303.18。奈达铂为顺铂类似物，本品进入细胞后，甘醇酸酯配基上的醇性氧与铂之间的键断裂，水与铂结合，导致离子型物质(活性物质或水合物)的形成。然后，断裂的甘醇酸酯基配基变得不稳定并被释放，产生多种离子型物质，与DNA结合。本品以与顺铂相同的方式与DNA结合，并抑制DNA复制，从而产生抗肿瘤活性。另外，已经证实本品在与DNA反应时，所结合的碱基位点与顺铂相同。药动学:肿瘤患者静脉滴注奈达铂80mg/m2或100mg/m2后，用原子吸收光谱分析法直接测定总铂的方法研究本品的体内动态，结果显示，奈达铂单次静脉滴注后，血浆中铂浓度呈双相性减少，t1/2alpha;约为0.1-1小时，t1/2beta;约为2-13小时，AUC随给药量增大而增大。本品在血浆内主要以游离形式存在，动物试验可见本品在肾脏及膀胱分布较多，组织浓度高于血浆浓度。本品的排泄以尿排泄为主，24小时尿中铂的回收率在40-69％之间【1】

  1. 要解决的问题

通过HPLC测定注射用奈达铂中杂质对照品溶液的稳定性，如其中的水解性杂质乙醇酸的测定。方法采用Shimpack VP-ODS C18(250 mmtimes;4.6 mm,5mu;m)为色谱柱,以磷酸盐缓冲液(p H6.0)-乙腈(80:20)为流动相;流速为1.0m L/min;柱温:25℃;检测波长为205 nm。 【2】目前我国在临床上使用的铂类药物主要有：顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂等,其中对前三种药物的研究较多,它们的质量标准都已经收入到USP37、BP2014、EP8.0和《中国药典》2010年版或2010年版增补本中。奈达铂(顺式-乙醇酸-二氨合铂)的研究文献较少,质量标准在上述药典中也均未收载。我国在2004年批准奈达铂上市,截至目前,其质量标准仍然是企业各自的国家食品药品监督管理局YBH标准。【3】

  1. 可行性分析

1. 南京先声东元制药有限公司拥有专业的仪器设备，高效液相色谱仪可以用于杂质的检验，捷佰舒作为公司的主要产品之前已经做过大量的实验分析，对奈达铂已经有了深入的研究，会给实验提供很大的帮助。该课题与实习内容及之后的工作有很大的关联，可以在工作中得到带教老师及主管的帮助，也有助于工作能力的提升。

  1. 在医药卫生行业蓬勃发展的大背景下，此类抗肿瘤药物有很大的市场，国内外都拥有丰富的研究历史，对该产品的研究会得到公司的技术和资金支持。
  2. 另外，研究方法主要是HPLC，是大学期间经常接触的仪器，分析实验也是必修课程，在校期间已经积累了大量高效液相色谱仪的操作知识，对HPLC有比较系统的认识，因此在实验过程中能减少失误，保证实验高效的完成。
  3. 捷佰舒中的杂质成分明确，便于测定以及进行溶液的稳定性研究。

等等这些都使得该课题得以正常进展，有很大的可行性。

  1. 研究方法和内容

本品易发生水解，产生乙醇酸和二水合二氨基铂。由于乙醇酸的极性与其他杂质的极性相差较大，大多数的有关物质检测方法乙醇酸无法与溶剂峰分离，而被忽略，未进行控制。【4】实验用HPLC对杂质进行稳定性研究。

1 仪器和试药

Agilent 1260 高效液相色谱仪。注射用奈达铂（江苏奥赛康药业股份有限公司，规格 50 mg， 批号120401、120402、120403），乙醇酸（上海阿拉丁试剂有限公司），乙腈（百灵威科技有限公司），磷酸二氢钾（上海凌峰化学试剂有限公司），氢氧化四丁基铵10%水溶液（上海科丰实业有限公司）。【5】

2. 色谱条件

色谱柱为 Shimpack VP-ODS C18 (250 mmtimes;4.6 mm, 5 mu;m)；以磷酸盐缓冲液（取氢氧化四丁基铵 10%溶液 10 mL 与磷酸二氢钾 1.36 g，加水使溶解并稀释至 1 000 mL，摇匀，[6]用磷酸调节(pH值至 6.0）- 乙腈（80:20）为流动相；流速 1.0 mL/min ；柱温:25 ℃;检测波长 205 nm；进样体积：20mu;L。

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