复方硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林胶囊的研究文献综述

文献综述：心、脑血管疾病是当今世界上严重损害人类健康的疾病，其发病率已远远超过肿瘤而跃居世界第一。阿司匹林是目前使用最广泛的有效抗血小板聚集药,主要通过不可逆灭活血小板细胞内的环氧化酶(COX),分别对COX-1、COX-2活性中心的丝氨酸残基(-Ser529、-Ser516)进行不可逆的乙酰化装饰而灭活COX-1、COX-2,抑制血栓素A2(TXA2)的生成,拮抗血小板聚集,预防血栓形成,减少心血管事件的发生[1]。氯吡格雷是一种ADP诱导血小板聚集的强抑制剂，它通过阻断ADP受体，抑制纤维蛋白原与他的血小板受体结合从而抑制血小板聚集。为了更好发挥阿司匹林和氯吡格雷在抗血小板聚集上的优点，国外研究显示阿司匹林和氯吡格雷的联用可以明显抑制血小板活性，血小板白细胞微粒形成减少，可使急性冠状动脉综合症的危险性大大降低，阿司匹林不显著增加氯吡格雷的诱导的ADP血小板聚集抑制作用，氯吡格雷可增强阿司匹林对胶原蛋白诱导的血小板聚集抑制作用[2]。氯吡格雷除了有抗血小板血栓形成的作用，还可轻至中度地抑制凝血酶和胶原诱导的血小板聚集,这可能是由于血小板受诱导活化后脱颗粒产生的ADP引发的放大效应被氯吡格雷所阻断[3], 氯吡格雷可抑制动、静脉内血栓形成,或使形成血栓的体积减小,并抑制血小板脱颗粒反应。氯吡格雷可延长出血时间[4]。氯吡格雷联合阿司匹林抗血小板治疗在不稳定型心绞痛中的疗效理想且安全，建议临床推广运用[5]。参照相关文献专利，国际国内在这个领域研究比较广泛，例如：复方制剂（发明单位：韩兀生物制药株式会社，专利代理机构：永新专利商标代理有限公司 72002，代理人：张晓威）；包含阿司匹林和氯吡格雷的分散片（发明人：王定豪，地址 571835 海南省省直辖县级行政单位海南省临高县新盈镇立新西街）；含有氯吡格雷和一种抗血栓形成药活性成分的新的组合物（专利权：萨诺费公司 专利代理机构：中国国际贸易促进委员会专利商标事务所 代理人：王杰）；纳米粒氯吡格雷和阿司匹林组合制剂（专利权：伊兰制药国际有限公司专利代理机构中国专利代理(香港)有限公司 代理人 刘冬、范赤）；包含格雷类药物和阿司匹林的口服肠溶制剂（发明人：王定豪，地址 571835 海南省省直辖县级行政单位海南省临高县新盈镇立新西街）；含有乙酰水杨酸和氯吡格雷硫酸氢盐的单位剂型形药物组合物（专利权：圣诺菲-合成实验室公司 专利代理机构：中国专利代理(香港)有限公司 ：代理人马崇德、钟守期）；阿司匹林和氯吡格雷或其药学上可接受的盐的复方缓释制剂（专利权：沈阳药科大学专利代理机构：沈阳杰克知识产权代理有限公司 21207 代理人：李宇彤）；硫酸氯吡格雷阿司匹林双层片（专利权：沈阳亿灵医药科技有限公司）[6]等的研究成果已取得成功故而设计复方阿司匹林硫酸氢氯吡格雷胶囊。通过处方前研究、处方研究、溶出方法学研究、有关物质研究以及稳定性研究以最终研制与原研所公布的四条溶出曲线[7]的一致性的制剂产品。

实验安排：

三月份进行对复方项目的处方前研究，主要对阿司匹林以及硫酸氢氯吡格雷的性状、引湿性[8]、溶解性、流动性、水分以及溶出介质稳定性进行研究。

四月份进行处方筛选工作，首先研究原研制剂的四种溶出介质的溶出情况，其次进行线性、稳定性、重复性、精密度、回收率、专属性等实验建立溶出方法学，最终通过干法制粒以及与原研制剂体外溶出度的比较[9]，对处方进行填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂等方面的研究来确定最终的复方处方组成。

五月份进行四种溶出介质条件下的制剂与原研的溶出度对比以及复方制剂的稳定性实验[10]以及论文相关的数据整理与处理工作。

实验原料以及仪器：

1.1仪器

pHS-2C 型 pH 计【上海精密科学仪器有限公司】、棱光 UV 754 型分光光度计【（上海分析仪器厂】、Sartorius BT25S电子天平【赛多利斯科学仪器北京有限公司】、ZRS-8G智能溶出试验仪、YD-35片剂硬度仪【天津市天大天发科技有限公司】，单冲压片机（山东医疗器械厂）、国华HH-60快速恒温数显水箱、LC10ATVP高效液相色谱仪【日本岛津】；浙江大学2010色谱工作站等。

1.2药用辅料

阿司匹林原料【河北敬业】、氯吡格雷原料【苏州天马精细化学品股份有限公司】、微晶纤维素【安徽山河药用辅料有限公司】、羟丙纤维素【安徽山河药用辅料有限公司】、胶态二氧化硅【安徽山河药用辅料有限公司】、甘露醇【广西南宁化学制药有限责任公司】、淀粉【安徽山河药用辅料有限公司】、硬脂酸【上海实验试剂有限公司】、PEG6000【南京威尔化工制药有限公司】

【参考文献】：

[1] 史旭波, 胡大一，阿司匹林的作用机制及相关临床问题，《临床荟萃》 第 23 卷 第 16 期，中图分类号: R54; R969. 3

[2] 王 玉，王东凯, 复方阿司匹林/硫酸氢氯吡格雷双层缓释片的制备,《中国药剂学杂志》第八卷第三期，文章编号：(2010)03-0081-08

[3] Herbert JM Savi P , Maffrand J P. Biochemical and pharmacological properties of clopidogrel :a new ADP receptor antagonist [J ] Eur Heart J ,1999 ,20 (Suppl 1A) ∶31 - 40..

[4] Denninger MH Nectar J Serre-Lacroix E et al . Clopidogrel antiplatelet activity is independent of age and presence of atherosclerosis [J ] . Semin T hrob Hemet, 1999, 25 (Suppl2) ∶S41 - S45.

[5] 吴洵氯吡格雷联合阿司匹林治疗不稳定型心绞痛的疗效观察临床合理用药2014 年3 月第7 卷第3 期下文章编号：1674 － 3296 ( 2014) 03C － 0080 － 02

[6] 中华人民共和国国家知识产权局

[7]谢沐风，简介日本药品品质再评价工程（溶出度研究系列一）中国药品标准2005年第六卷第六期

[8] 《中国药典》2010年版二部拟增修订附录 附录ⅩⅨ J 药物引湿性试验指导原则

[9] 《中国药典》2010年版二部拟增修订附录 附录Ⅹ C 溶出度测定法

[10] 《中国药典》2010年版二部拟增修订附录 附录ⅩⅠⅩ C 原料药与药物制剂稳定性试验指导原则