一、研究背景
伏立诺他（vorinostat）,化学名称为Ｎ－羟基－Ｎ′－苯基辛二酰胺，由美国默克公司研究开发，美国FDA于2006年10月6日批准其用于治疗经两个全身治疗方案后仍进展、耐药或复发的具有明显皮肤侵犯的皮肤Ｔ细胞淋巴瘤。皮肤T细胞淋巴瘤（cutaneous T-cell lymphoma, CTCL）属于结外非何杰金淋巴瘤（Non-Hodgkins lymphoma, NHL）中的一种，是原发于皮肤的由T淋巴细胞克隆性增生造成的疾病，由一组临床表现、组织学特征、及病程预后各不相同的疾病组成。皮肤T细胞淋巴瘤占所有原发性皮肤淋巴瘤的75%-80%。[1]
伏立诺他是一组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂。体外研究表明, 本品在纳摩尔级浓度( IC50 lt; 86nm=''gt;即可抑制HDAC1、HDAC2 和HDAC3 (Ⅰ型)以及HDAC6 (Ⅱ型)酶活性。在某些癌细胞内, 抑制过量的HDAC酶可激活正常细胞活性的基因。伏立诺他降低HDAC 活性有助于减缓或中止癌细胞生长的基因激活。伏立诺他是世界上第一个抑制组蛋白脱乙酰基酶的新型抗癌药，与其它肿瘤药联合用药具有明显的协同作用。伏立诺他对多种实体瘤具有显著的抗肿瘤作用，目前对于多项适应症的临床试验正在进行中。
在原料药合成工艺中，选择适当的溶剂可提高产量或决定药物的性质，如晶型、纯度、溶解速率等。因此有机溶剂在药物合成反应中是必不可少和非常关键的物质。当药品所含的残留溶剂水平高于安全值时，就会对人体或环境产生危害，因此对残留溶剂的控制已越来越受到人们的关注。在伏立诺他原料药的合成的过程中，使用了乙腈、四氢呋喃、甲醇、乙酸乙酯、乙醇等有机溶剂，须进行残留量的检测。
早期用来测定药品中残留溶剂的方法是干燥失重测定法。也就是通过加热过程中，样品的质量减失来测定残留溶剂的含量。这种方法的最大缺点就是非专属性。只能对其总量分析而无法对定性鉴别，而且水分也会干扰残留溶剂的测定。分光光度法也通常利用特定溶剂和特定化学试剂的反应测定药品中的残留溶剂，虽然专属性尚可，但灵敏度较低。目前，残留溶剂方法被气相色谱法所取代。［2］
气相色谱是一种分离分析方法，适用与含挥发性或经裂解、衍生化等能气化的药品及多组分混合化合物的定性、定量分析。各国药典主要用于原料药种残留溶剂，挥发性杂质的检查以及具有一定挥发性原料药及制剂的含量测定。气相色谱法也是中国药典对有机残留溶剂测定的法定检测方法，也是检测有机溶剂的最常用、最适用的方法之一，具有高灵敏度、高选择性、高效能、速度快、应用范围广、操作较简单等特点。
二、研究手段
伏立诺他在合成反应过程中使用了多种有机溶剂，有醋酐、石油醚、甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯等。醋酐是合成过程中第一步使用，且在水中易水解成乙酸，在乙醇中生成乙酸乙酯和乙酸，产物均属于三类溶剂。石油醚属尚无足够毒性资料的溶剂，在合成中第三步使用，其自身具有挥发性。石油醚的主要成分有2-甲基戊烷、3-甲基戊烷、正己烷等，因此还需测定2-甲基戊烷、3-甲基戊烷、正己烷的残留量。另外，伏立诺他合成的起始原料是苯胺，其中可能含有苯，所以对苯的残留量也要进行测定。根据《中国药典》2010版二部的有关规定［3］，应对合成伏立诺他中使用的未能完全去除的有机溶剂进行严格控制。其中乙腈、四氢呋喃、甲醇均为二类溶剂，乙酸乙酯、乙醇为三类溶剂。根据限度要求乙腈不得高于0.041％，四氢呋喃不得高于0.072％，甲醇不得高于0.3％，乙酸乙酯、乙醇不得高于0.5％。参照《中国药典》2010年版二部，采用毛细管气相色谱法测定伏立诺他原料药中上述各有机溶剂残留量，方法准确可靠。
测定残留溶剂应从以下几个方面考虑：确定被测的有机溶剂、选择合适的色谱柱、制备供试品溶液和对照品溶液、选择合适的进样方法和满足检测灵敏度要求的检测器。通过参考文献，决定采用顶空进样法测定伏立诺他中的有机溶剂残留量，实验中使用的仪器是岛津GC-2014气相色谱仪，DB-5石英毛细管柱为色谱柱，氢火焰离子化检测器为检测器。在确定了伏立诺他中的有机残留溶剂的检测方法后，还需进行方法学验证。所谓方法验证就是要证明所开发方法的实用性和可靠性。实用性一般指所用仪器配置是否全部可作为商品购得，样品处理方法是否简单易操作，分析时间是否合理，分析成本是否可被同行接受等。可靠性则包括专属性、定量的线性范围、检测限、方法回收率、重复性、方法耐用性等［4］。
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